哮喘抗IgE治疗(奥马珠单抗)的核心作用机制是靶向结合患者血清中游离IgE，从源头阻止过敏性哮喘发作1-3。所以，如果在患者接受奥马珠单抗治疗后血清游离IgE显著降低，则可以认为患者对奥马珠单抗有应答。然而，这只是一个美好的愿望，因为患者一旦开始接受奥马珠单抗治疗，便很难检测游离血清的IgE水平。因此探寻新的有效的预测哮喘生物治疗的指标显得重要和必要。总IgE水平可以反映过敏状态，也是奥马珠单抗使用剂量的重要参考依据，是临床常用的检测指标，一般观点认为基线总IgE水平不能作为奥马珠单抗的疗效预测指标。近日，南方医科大学南方医院赵海金、蔡绍曦教授团队创新性地探讨患者奥马珠单抗治疗4周后总IgE水平变化预测16周应答的可行性，为中重度哮喘治疗早期预测应答提供了新思路，该论文新近发表于《J Thorac Dis》4，南方医科大学南方医院李博厚和黄敏於硕士为共同一作，南方医科大学南方医院赵海金教授为通讯作者，论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33447398

        本研究系目前国际上率先报道总IgE在治疗早期变化可能预测奥马珠单抗治疗中重度哮喘的研究，具有重要的现实和科学意义。

        主要内容

        80%中重度哮喘患者使用奥马珠单抗治疗16周时应答良好，而且基线时使用口服糖皮质激素(OCS)的患者80%可以停用OCS

        患者接受奥马珠单抗治疗4周后，应答者的总IgE水平显著增加;而无应答者的IgE水平没有显著提高;应答者4周后IgE:基线IgE比值显著增加

        当阈值为2.0时，4周后总IgE:基线总IgE预测奥马珠单抗应答的灵敏度为100%，特异度为80%，AUC=0.87(95% CI：0.64 to 1)，具有重要的临床应用价值

        研究方法

        该研究纳入了25例中度至重度哮喘患者(11例女性和14例男性;平均年龄46.1岁;支气管扩张剂前FEV1%=67.8%)。所有患者均接受奥马珠单抗治疗，并在基线时和治疗4周时测量血清总IgE水平(基线血清总IgE中位数=210 IU/mL)。治疗16周后，采用全球治疗有效性评估(GETE)5将患者分为应答者(GETE：好或优)和无应答者(GETE：中或差)。对比应答者和无应答者的特征，并使用ROC曲线分析来确定，通过患者治疗4周后总IgE水平变化来预测16周应答的可行性。

        患者基线情况(表1)

        表1：患者治疗16周时应答者与无应答者基线数据比较

        奥马珠单抗总体应答情况

        所有25例患者均接受了16周的奥马珠单抗治疗，并且大多数患者对治疗均有良好应答。治疗16周后，有4例(16%)患者GETE评分优，16例(64%)患者GETE评分好;5例患者无应答(表2)。应答者的肺功能趋于改善。5例应答者在基线时需要接受口服糖皮质激素(OCS)治疗，治疗16周后其中4例(80%)可以停用OCS。

        表2.患者治疗16周前后临床指标差异情况

        应答者与非应答者治疗4周时总IgE特征

        患者接受奥马珠单抗治疗4周后，应答者的总IgE水平显著增加;而无应答者的IgE水平没有显著提高(表3，图1)。

        表3.应答者与非应答者治疗初期总IgE变化

        图1.应答者与非应答者治疗初期总IgE变化

        预测奥马珠单抗应答

        应答者与无应答者之间，基线总IgE水平和治疗4周总IgE水平无显著差异，应答者4周后IgE:基线IgE比值显著增加(表4)。

        表4.应答者与非应答者治疗总IgE比值变化

        利用ROC曲线分析4周后总IgE:基线总IgE预测奥马珠单抗应答的可行性，经探索求得4周后总IgE:基线总IgE最佳比值阈值范围为1.6-2.2，特采用2.0作为阈值进行更深入地分析。结果显示，当阈值为2.0时，4周后总IgE:基线总IgE预测奥马珠单抗应答的灵敏度为100%，特异度为80%。在α=0.05的情况下，有21例患者的4周后总IgE:基线总IgE比值>2，有4例患者的4周后总IgE:基线总IgE比值<2，并且AUC=0.87(95% CI：0.64 to 1)。

        图2. 4周后总IgE:基线总IgE预测奥马珠单抗应答的ROC曲线

        小结与讨论

        本研究系哮喘领域首次证明患者治疗初期总IgE检测的临床意义，治疗4周后总IgE:基线总IgE比值>2倍，可以预测中重度哮喘患者对奥马珠单抗应答良好。且这种方法的灵敏度高，ROC曲线下面积=0.87，具有良好的临床指导价值。此外，本研究还丰富了奥马珠单抗治疗中国中重度哮喘患者的证据链，在本研究中，80%的患者在治疗16周时对奥马珠单抗应答良好，而且在应答者中基线时使用OCS的患者80%可以停用OCS。本研究使用GETE来评估治疗效果，该方法被广泛用于评估对奥马珠单抗的临床疗效6,7。

        4周后总IgE:基线总IgE比值预测奥马珠单抗疗效的潜在的机制尚不清楚，需要进一步研究。可能的原因是在无应答者中，IgE不能与奥马珠单抗充分结合形成免疫复合物。抗药物抗体(ADA)反应，脱靶效应，以及糖基化均可抑制奥马珠单抗与IgE的结合8。因此可能无应答者相较应答者，IgE更多以游离而非奥马珠单抗–免疫复合物存在，导致IgE水平在4周内无明显升高。此外，奥马珠单抗–IgE免疫复合物可以捕捉过敏原，从而提升治疗效果9。

        哮喘患者血清总IgE水平的变异有限10，血清总IgE测定用于管理哮喘的重复性和稳定性较好。本研究未在哮喘急性加重期测定血清IgE，在哮喘急性加重期间及之后，血清总IgE水平可能升高，并可能持续升高一段时间1-2个月。因此，不应将急性加重后的4-8周总IgE水平内用于指导哮喘管理11。

        本研究的另外一个重要意义在于，可以帮助对患者的预期管理，患者基线IgE水平升高，往往期待治疗后IgE水平能够很快恢复正常，如果在治疗后相当一段时间内IgE水平不仅不降低，反而是增高的(目前课题组观察最长的病例为2年，总IgE水平仍然较基线2倍以上)，患者不容易接受。因此预先告知患者奥马珠单抗使用后总IgE水平多数会增高，且可能预测疗效，将明显增加患者治疗的依从性。

        另外，本研究的样本量相对较小，未来需要多中心大样本的临床试验进一步验证结论。

        最后，希望本研究提出的奥马珠单抗应答预测方法可以更好地为临床所用，也期待未来会有更多哮喘患者因奥马珠单抗获益。

        参考文献

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        MCC号Xo921012513有效期2022-01-26，资料过期，视同作废。