背 景

        小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)是一种高度恶性、异质性和侵袭性强、预后极差的肺癌类型，约占肺癌的15%。临床上60%～70%的SCLC被诊断为扩散期(ES-SCLC)，临床恶化快，预后较差。过去30年中，ES-SCLC公认的一线标准治疗方案为依托泊苷联合铂类(卡铂或顺铂)，尽管一线化疗最初可取得较高的缓解率，但易复发和进展，且复发后有效治疗手段匮乏，5年存活率仅保持在7%左右。因此，寻求最优的一线治疗方案对SCLC患者来说至关重要。

        SCLC与吸烟密切相关，肿瘤突变负荷(TMB)较高，免疫治疗有望改变SCLC的治疗格局。近年来关于免疫检查点抑制剂(ICIs)，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂在对抗SCLC中不断取得新进展，打破了以往的治疗瓶颈。基于CheckMate-032研究数据，2018年8月纳武单抗(nivolumab)成为第一个被FDA批准的SCLC三线单药免疫疗法。基于IMpower133研究，2019年3月，FDA批准阿替利珠单抗(atezolizumab)联合顺铂和依托泊苷用于ES-SCLC患者的一线治疗。度伐利尤单抗(durvalumab)联合化疗在扩散期SCLC一线治疗中的有效性也在CASPIAN III期研究中得到了验证。

        但值得注意的是，在已报道的各项有关ES-SCLC免疫治疗的临床研究中，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗对ES-SCLC患者生存获益的报道结果并不一致，因此，对已发表的随机对照临床试验进行荟萃分析，以进一步分析PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗用于ES-SCLC患者一线治疗的有效性与安全性。

        入选研究

        ①纳入的研究：在PubMed、ESMO、ASCO和WCLC中检索出自2018年以来与ES-SCLC一线治疗相关的随机对照临床试验。筛选临床研究的流程见图示：

        ②纳入的标准：

        (i)为前瞻性临床随机对照试验(RCTs);

        (ii)侧重于比较PD-1/PD-L1抑制剂加化疗与单独化疗在未经治疗的ES-SCLC患者中的试验;

        (iii)经组织病理学和/或细胞学证实的SCLC;

        (iv)报道无进展生存期(PFS)和/或总生存期(OS)的HR为95%可信区间(95%CI)的研究;

        (v) 摘要符合欧洲医学肿瘤学学会(ESMO)、美国临床肿瘤学学会(ASCO)和世界肺癌会议(WCLC)的标准，数据充足;

        (vi)高质量重复研究;

        最终纳入了4项研究用于荟萃分析，基线特征见表1。

        方 法

        采用系统评价和荟萃分析的方法，根据纳入的对照组与实验组研究的生存情况评估治疗的有效性与安全性。

        主要终点为：OS

        次要终点为：PFS、客观缓解率(ORR)，一年持续缓解时间(DoR)和安全性

        结 果

        1.与单纯化疗相比，ICI联合化疗一线治疗ES-SCLC延长了OS(HR 0.76，95%CI 0.68～0.86; P <0.00001)。此OS获益在性别、年龄、ECGO PS、有无基线肝转移各亚组间表现出一致性，但在在脑转移患者中未见此效应(HR 1.0 0，95%CI 0.69～1.44;P=1.000)。且1年OS率(HR 1.27，95%CI 1.13～1.43;P<0.0001)和2年OS率(HR 1.71，95%CI 1.29～2.27;P=0.0002)均优于单纯化疗。

        2.与单纯化疗相比，ICI联合化疗一线治疗ES-SCLC延缓了疾病进展(HR 0.76，95%CI 0.68～0.84;P<0.00001)。PFS改善在性别、年龄、ECGO PS、各亚组间表现出一致性，但PFS在脑转移瘤(HR 1.03，95%CI 0.66～1.6;P=0.900)或者肝转移患者(HR 0.84，95%CI 0.67～1.06;P=0.140)中没有观察到这种效果。且1年PFS率(HR 3.02，95%CI2.11～4.34;P<0.00001)较单纯化疗显著提高。

        3.ICI加化疗的ORR优于单纯化疗(HR 1.10，95%CI 1.02～1.19，P = 0.01)。ICI加化疗的DoR也更长(HR 3.46，95%CI 2.24～5.33;P<0.00001)。

        4.安全性分析显示免疫介导的不良事件(imAEs)(HR 3.77，95%CI 1.99～7.15，P<0.0001)和3/4级imAEs(HR 7.01，95%CI 2.48～19.81;P = 0.0002)在ICI加化疗后显着增加。

        综上，该荟萃分析提示ICI联合化疗作为一线治疗可以显著改善ES-SCLC患者的OS和PFS，但应警惕免疫疗法引起的不良反应。

        我的观点

        1.该文为PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗用于ES-SCLC一线治疗在生存获益方面提供了证据支撑。

        2.目前对SCLC伴转移患者开展有关免疫治疗临床试验的研究数据有限，期待有更充足的循证依据佐证免疫治疗在SCLC合并转移患者长期生存方面的贡献。

        3.生物标志物的预测(PVR、IDO、MHCII和TIM3等)、联合治疗的新模式以及抗血管生成药物等的加入都是SCLC未来探索的方向。