本期《美国呼吸与危重症医学杂志》前沿速递带来七项新研究，关键词如下：哮喘与变态反应、COVID-19与危重症、危重症、间质性肺疾病、肺癌与慢阻肺、睡眠和通气控制、结核和分枝杆菌病

        哮喘与变态反应

        一项临床观察研究：2型炎症重症哮喘的成人和儿童的尿液中的白三烯E4和前列腺素D2代谢产物增加。

        研究背景：需要新的方法来指导哮喘的个体化治疗。

        研究目的：检测尿液中的类花生酸代谢产物是否可以指导哮喘的表型研究。

        研究方法：在U-BIOPRED(预测呼吸系统疾病结局的无偏倚性生物标志物的临床队列研究)研究中，对前列腺素(PG)，半胱氨酰白三烯(CysLTs)和异前列腺素的尿代谢产物进行了定量研究，其中包括86例轻度至中度哮喘(MMA)成人，411名严重哮喘(SA)和100名健康对照参与者。在随访12-18个月的302名SA患者中进行了内部验证，并在95名青少年哮喘中进行了外部验证。

        主要结果：健康对照组的代谢物浓度与年龄，体重指数和性别无关，除了PGE2信号通路。与健康对照组相比，MMA患者的类花生酸浓度通常更高，而SA患者的类花生酸含量进一步升高。但是，患有哮喘的男性非吸烟者的PGE2代谢物浓度与健康对照组的参与者相同或更低。尿液的泼尼松龙检测显示，坚持口服皮质类固醇激素治疗的哮喘患者的代谢物浓度没有变化，而用奥马珠单抗治疗的SA患者的LTE4和PGD2代谢物2,3-dinor-11β-PGF2α的浓度较低。U-BIOPRED研究参与者和哮喘青少年的血液，痰液和尿液中高浓度的LTE4和PGD2代谢产物与较低的肺功能以及呼出气一氧化氮和嗜酸性粒细胞标志物含量增加相关。这些2型(T2)哮喘相关性在U-BIOPRED研究的随访中得以再现，且对T2炎症的检测与已建立的生物标记一样敏感。

        结论：监测尿液的类花生酸可以识别T2哮喘，并为成人和青少年哮喘的分子表型研究提供了一种新的无创方法。

        在www.clinicaltrials.gov注册的临床试验(NCT 01976767)。

        COVID-19与危重症

        需要有创机械通气的COVID-19患者的病死率的荟萃分析

        研究背景：接受有创机械通气(IMV)的成人COVID-19的初步报告的病死率(CFR)变化很大。

        研究目的：检查接受IMV的COVID-19患者的CFR。

        研究方法：两位作者独立搜索PubMed，Embase，medRxiv，bioRxiv，COVID-19实时更新系统评价以及国家注册数据库。研究的主要结局是确诊需要IMV的COVID-19患者的“报告CFR”。还对在出院时有预后的患者进行了“确认医院病死率”调查。最后，根据纽卡斯尔-渥太华量表对患者的年龄，地理区域和研究质量进行了病死率分析。

        研究结果：纳入描述了57420名接受IMV的成年COVID-19患者的69项研究。总体报告的病死率估计为45%(95%置信区间[CI]，39-52%)。在69项研究中，有54项陈述了是否可获得医院临床结局，但仅在IMV患者总数中的13120名(22.8%)提供了确定的医院临床结局。在可获得年龄分层CFR的研究中，合并CFR估计值范围从年轻患者(≤40岁)的47.9%(95%CI，46.4–49.4%)到年龄较大的患者(年龄> 80岁)的84.4%(95%CI，83.3–85.4%)。在早期COVID-19大流行区中，CFR也较高。总体异质性很高(I2> 90%)，Egger回归测试无显著意义，表明没有发表偏倚。

        结论：基于报道的CFR，几乎一半接受IMV的COVID-19患者死亡，但是不同的CFR报告方法导致研究之间的CFR范围很广。据报道，老年患者和大流行早期区域的病死率较高，这可能受ICU资源有限的影响。报告所有患者的明确结局将有助于进行研究之间的比较。

        本系统评价在PROSPERO(CRD42020186997)注册。

        危重症

        急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的逆向触发表型

        研究背景：逆向触发是一种不充分的不同步形式，对急性呼吸窘迫综合征患者具有重要的临床意义。

        研究目的：这项回顾性研究确定了逆向触发表型，并表征了其对Vt和跨肺压的影响。

        研究方法：纳入55名采用压力调节呼吸机模式的急性呼吸窘迫综合征患者。研究有无呼吸堆积的四种逆向触发表型及其对肺膨胀和收缩的影响。

        主要结果：确定通气量，呼吸肌压力的产生和跨肺压，并使用坎贝尔呼吸活动图区分表型。在25例患者中检测到逆向触发，其中15例伴有呼吸堆积，13例检测到稳定的逆向触发与呼吸拖带一致。表型与吸气强度的变化有关(每个表型平均4-10cm H2O)。与被动呼吸相比，早期呼气松弛引起的早期逆向触发增加了Vts(88 [64–113] ml)和吸气经肺压(3 [2–3] cm H2O)。早期逆向触发和延迟的呼气舒张增加了Vts(128 [86–170] ml)，并增加了吸气和平均呼气的肺压(7 [5–9] cm H2O和5 [4–6] cm H2O)。周期中期逆向触发(充气期间的初始和收缩期间的最大努力)增加了Vt(51 [38–64] ml)，增加了吸气和平均呼气的肺压(3 [2-4] cm H2O和3 [2-3] ] cm H2O)，导致呼气不完全。晚期逆向触发(仅在呼气期间发生)会增加平均呼气跨肺压(2 [1-2] cm H2O)并导致呼气不完全。呼吸堆积会产生大量的输送量(176[155-197] ml)。

        结论：逆向触发会导致不同的生理效应，具体取决于表型。表型效应的差异对于理解这些事件的临床影响可能很重要。

        间质性肺疾病

        一项临床试验：肺纤维化的趋化因子受体2靶向性分子成像

        研究背景：特发性肺纤维化(IPF)是一种进行性炎症性肺疾病，没有疾病活动或治疗反应的有效分子标志物。表达C-C motif CCR2(趋化因子受体2)的单核细胞和间质巨噬细胞在IPF中活跃，对纤维化至关重要。

        研究目的：为了对IPF患者进行表型分析以进行潜在的靶向治疗，我们开发了64Cu-DOTA-ECL1i，这是一种放射性示踪剂，可使用正电子发射断层扫描(PET)无创地跟踪CCR2 +单核细胞和巨噬细胞。

        研究方法：在博来霉素或放射线诱发的纤维化小鼠以及患有IPF的人类受试者中研究CCR2 +细胞。采用肺组织的纤维化区域定位CCR2 +细胞群体，并使用免疫定位，单细胞大规模细胞计数和Ccr2 RNA原位杂交进行表征，然后与64Cu-DOTA-ECL1i PET的肺平扫定量相关。

        主要结果：小鼠模型确定肺中64Cu-DOTA-ECL1i PET摄取增加与纤维化相关的CCR2 +细胞浸润有关(n = 72)。作为治疗模型，IL-1β阻断(n = 19)或抗纤维化吡非尼酮(n = 18)抑制纤维化减少了CCR2 +巨噬细胞的积累和放射性示踪剂在小鼠肺部的摄取。在IPF患者的肺组织中，CCR2 +细胞集中在纤维化区域，并与放射性示踪剂的定位相关(n = 21)。人体成像显示健康志愿者的肺部摄取很少(n = 7)，而IPF(n = 4)受试者在纤维化区域表现出强烈的信号。

        结论：这些发现支持在IPF的纤维生存环境定位CCR2 +细胞成像，以提供个体化治疗和监测的分子靶标的作用。

        已在www.clinicaltrials.gov(NCT 03492762)注册的临床试验。

        肺癌与慢阻肺

        增强脂蛋白-2与慢性阻塞性肺疾病有关，并抵消了肺腺癌的发展

        研究背景：肺腺癌(LUAD)的早期发病机制仍然未知。我们发现，与野生型同窝小鼠相比，先天免疫调节剂Lcn2(lipocalin-2)在具有气道谱系基因Gprc5a(Gprc5a-/-)敲除小鼠的正常气道中增加，并且易于发展为炎症和LUAD 。然而，对LCN2在肺部炎症和LUAD中的作用了解甚少。

        研究目的：描述Lcn2诱导在LUAD发病机制中的作用。

        研究方法：通过RNA测序分析暴露于烟草致癌物之前和之后的Gprc5a-/-小鼠的正常气道刷样本，未累及的肺组织和肿瘤。利用LUAD，肺鳞癌(LUSC)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和LUAD / LUSC合并COPD的公共和内部数据集中对LCN2 mRNA进行了分析。在510个肿瘤的组织芯片中对LCN2蛋白进行了免疫组织化学分析。比较了Gprc5a-/-和Gprc5a-/-/ Lcn2-/-同窝小鼠的时间性肺肿瘤发育，基因表达程序和宿主免疫反应。

        主要结果：Lcn2在LUAD发育过程中逐渐升高，并与促炎细胞因子和炎症基因组正相关。相对于正常肺，LCN2在人LUAD中明显升高，但在LUSC中却没有升高，并且与吸烟者和LUAD患者中的COPD相关。相对于Gprc5a-/-小鼠，Gprc5a-/-/ Lcn2-/-同窝小鼠的肺肿瘤发展显着增加，同时T细胞丰度(CD4 +)和丰富度降低，抗肿瘤免疫基因程序减弱，促肿瘤的炎症细胞因子的免疫细胞表达增高。

        结论：增强的LCN2表达是COPD相关LUAD的分子特征，并通过维持抗肿瘤免疫力抵消了体内LUAD的发育。

        睡眠和通气控制

        通过设计药物独家激活的设计受体来治疗睡眠障碍性呼吸

        研究背景：阻塞性睡眠呼吸暂停是由于睡眠期间上呼吸道肌张力丧失而引起的反复上呼吸道阻塞。我们研究的主要目标是确定是否可以将仅由设计药物激活的设计受体(DREADD)激活舌肌，作为潜在的睡眠呼吸暂停新型治疗策略。我们已经证明典型的DREADD配体氯氮平-N-氧化物会增加在舌下核中表达DREADD的小鼠的咽直径。然而，直接脑干病毒注射和氯氮平-N-氧化物毒性的需要减少了这种方法的转化潜力，且未检查睡眠期间的呼吸。

        研究目的：在这里，我们利用了饮食诱导的肥胖小鼠的睡眠呼吸障碍模型，腺相关病毒血清型9(AAV9)病毒载体的逆行特性以及新型DREADD配体J60。

        研究方法：我们向饮食诱导的肥胖小鼠的舌肌施用AAV9-hSyn-hM3(Gq)-mCherry或对照AAV9，并研究了J60对舌肌活性，咽部通畅性和睡眠呼吸的影响。

        主要结果：与对照组相比，J60使舌肌的紧张性活动提高了6倍以上，而舌头对2-脱氧-2-[18F]氟-d-葡萄糖的摄取提高了1.5倍。在非快速动眼睡眠中，J60可提高咽部通畅性并缓解上呼吸道阻塞。

        结论：我们得出结论，经舌内施用AAV9-DREADD后，J60可以激活舌肌并改善睡眠期间的咽部通畅性和呼吸。

        结核和分枝杆菌病

        一项前瞻性的多国家研究：用贝达喹啉和/或德拉马尼治疗的患者的痰培养转化

        研究背景：贝达喹啉和德拉马尼为多药耐药性(MDR)结核病(TB)提供更有效，毒性更小的治疗方法。然而采用这种治疗方法后，一些患者仍然处于不良治疗结果的高风险中。根据世界卫生组织的指导，endTB观察性研究是最大的多国人群队列研究，这些患者接受利福平耐药结核病或耐多药结核病的常规治疗，采用德拉马尼和/或贝达喹啉治疗。

        研究目的：我们报告了开始治疗后6个月内痰培养转化的频率以及未转化的危险因素。

        研究方法：我们纳入了基线培养阳性的患者，他们在2018年4月之前开始了第一个endTB方案。连续15天或更长时间收集的两个连续阴性培养构成痰培养转化。我们使用广义混合模型得出关键亚组中痰培养转化概率的边际预测。

        主要结果：总共1,109例患者开始接受包含贝达喹啉(63%)，德拉马尼(27%)或两者(10%)的多药治疗。其中939个(85%)在6个月内经历了痰培养转化。在调整后的分析中，与未感染艾滋病毒的患者相比，感染艾滋病毒的患者的转化率较低(0.73;95%置信区间[CI]为0.62-0.84)(0.84;95%CI为0.79-0.90;P =0.03)。与没有空洞性病变或痰涂片高度阳性的患者相比，空洞性病变和痰涂片高度阳性的患者发生转化的可能性较低(0.68;95%CI为0.57–0.79)(0.89;95%CI为0.84–0.95;P = 0.0004)。丙型肝炎感染，188bet在线平台网址 或葡萄糖耐受不良以及基线耐药与转化率无关。

        结论：接受贝达喹啉和/或德拉马尼治疗的利福平耐药结核病或耐多药结核病患者的频繁痰液转化强调了迫切需要扩大使用这些药物的需求。需要优化针对HIV和广泛疾病患者的治疗。