摘 要

重症哮喘(SA)约占成年哮喘患者的3%～5%，占哮喘相关医疗费用的60%以上，构成了沉重的社会经济负担。然而，到目前为止，SA的精准定义或明确的诊断标准尚未建立，因此，对临床医生来说，诊断和治疗该病仍是个挑战。迄今，针对多种分子的新型生物制剂如免疫球蛋白E、白细胞介素(IL)5、IL4和IL13已然出现，许多新药也处于研发中。这为理解SA的发病机制带来了范式上的转变，也为临床医生提供了新的治疗选择。

但我们需要先就SA的精确定义及其诊断标准达成统一意见。此外，有必要明确诊断标准并总结目前的标准和其他的治疗选择。本综述是韩国哮喘、过敏和临床免疫学学会(韩国重症哮喘工作组)关于SA的专家意见，旨在提供SA的定义和诊断标准，并提出韩国重症哮喘诊断和管理的方向。

导 读

目前大多数临床医生均采信2014年欧洲呼吸学会(ERS)与美国胸科学会(AST)联合发布的最新定义，即SA是需要大剂量吸入糖皮质激素(ICS)并附加另一种控制药物【和(或)全身激素(SCS)】以防止发展成未经控制的哮喘，或尽管接受上述治疗哮喘仍未得到控制。最近，ERS联合ATS共同发布了SA的管理指南，包括新药的使用。然而，临床医生仍然不确定应该何时以及对谁考虑生物治疗。此外，还不清楚哪种生物制剂应该尝试纳入一线治疗选择。因此，需要有一个兼顾不同区域环境和新获生物制剂的实用指南。韩国工作组成员就韩国重症哮喘过敏与临床免疫学(KAAACI)制定了这个指引，以全面评估SA的定义、流行病学、诊断、表型和常规控制药物，为SA的管理提供实用指导，并探讨新疗法的作用，定义潜在的应答者。

研究方法

KAAACI的重症哮喘工作组对难治性哮喘和SA研究进行了回顾,工作组成员包括过敏、肺病和免疫学方面的专家。专攻主题由工作组代表成员自行选择，根据其专长或兴趣承担一个专题任务。论文专家观点包括4个部分：(1)SA的定义、流行病学和医疗负担;(2)SA的诊断;(3)SA的治疗;(4)特殊情况。

重症哮喘的定义、流行病学和医疗负担

对哮喘严重性理解的进展

知己知彼，方能百战不殆，首先让我们一起来看看，目前关于SA的概念(表1)。

表1 重症哮喘的现有定义

鉴于SA定义的历史变迁，其流行程度取决于应用的定义、定义的人群和使用的方法，下面我们来看看患病率怎么样。

SA患病率

在亚太地区和西欧，成年人严重持续性哮喘的患病率介于12.5%～20.5%不等。

在基于医院的研究中，根据临床医生的判断和GINA严重程度分类，重度持续性哮喘的患病率介于3.9%～7.8%。

基于人群的哮喘研究表明，SA的流行程度取决于它的定义，从3.6%(重症哮喘研究方案)到4.8%(ERS/ATS任务组)和6.1%(GINA)。

在全丹麦登记数据中，有8.1%的患者被归类为SA。

最近一项利用国家健康申报数据的研究报告称，韩国的SA患病率在十年间从3.5%上升到了6.1%。

死亡率、OCS使用和患者的生活质量

2012年法国索赔数据库显示，SA患者的3年累计死亡率明显高于非哮喘患者(7.1% vs. 4.5%)。

韩国，在过去十年里，哮喘死亡率增加了，以SA死亡率为最高。

虽然SA患者长期使用OCS会引起许多不良反应，但OCS依然被广泛用于SA控制或哮喘加重时。SA患者长期使用OCS的比率因国家而异(21.4%～71.9%)。在韩国的重症哮喘登记中，60.1%的患者采用GINA第5步行持续OCS治疗。来自韩国的一项基于人群的配对队列研究显示，长期使用SCS与哮喘患者死亡风险增加相关，且呈剂量依赖性。此外，定量研究报道，哮喘加重和长期OCS对患者产生负面影响，对其维持正常生活构成一种挑战。

医疗保健使用和成本

SA消耗的医疗保健服务估测量和治疗成本均高于非SA。虽然仅有不到10%的哮喘患者确诊SA，但他们的医疗费用至少占所有哮喘相关医疗费用的60%。根据韩国索赔数据库，SA患者每年的医疗费用为1 635美元，是轻度哮喘患者(174美元)的9.4倍，其中40.8%的医疗费用是哮喘加重引起的。

SA的发病机理

2型炎症是指哮喘患者表现出嗜酸性和/或过敏性气道炎症。痰嗜酸性粒细胞和/或高呼出气中一氧化氮(FeNO)的鉴别是嗜酸性气道炎症的证据。敏感化皮肤针刺试验中常见吸入性过敏原或血清过敏原特异性免疫球蛋白E(IgE)测试提示哮喘的过敏或特应性特征。最近，关注“2型”而非“Th2”哮喘，反映了先天淋巴样2型细胞(ILC2)和其他非经典的Th2细胞，不包括原来的Th2细胞、2型细胞因子环境的影响。另一方面，没有2型炎症特征的SA目前被定义为“明显”缺乏2型细胞因子及其下游因子。2型炎症SA和非2型炎症SA的可能发病机制，包括糖皮质激素抵抗、气道重塑、吸烟和空气污染。

重症哮喘的诊断

SA的诊断有3个步骤(图1):1.确定未控制的哮喘;2.难治性哮喘的定义和评估(哮喘诊断的确认、可控危险因素的纠正和合并症的控制);3.优化难治性哮喘的干预。经优化治疗3～6个月哮喘病仍然没有得到很好的控制，最终确立SA诊断。

图1 未经控制，难以治疗，和重症哮喘的诊疗

如何来区分“严重哮喘”与“难治性哮喘”呢?

表2 区分“严重哮喘”与“难治性哮喘”的检查表

难治性哮喘的优化治疗

当哮喘在治疗优化3～6个月仍然控制不力时，可诊断SA，包括非药物和药物干预。

非药物干预：哮喘教育是SA管理所必需的。为确保更佳的控制效果，哮喘患者应了解疾病的性质，恶化症状和体征，治疗原则，需要定期使用的哮喘药物，避免触发因素，并行自我管理哮喘。ICS 和LABA联用是哮喘治疗的支柱。

药物干预：对于使用中等剂量 ICS+LABA 配伍(GINA 步骤 4)未达到良好控制状态的患者，推荐增加 ICS 的剂量(大剂量ICS+LABA)或添加第2种控制药物，如噻托溴铵或白三烯受体拮抗剂。在升级GINA 5 治疗之前，可考虑使用 ICS-福莫特罗组合行维持和缓解治疗。如果在GINA 5 治疗中使用大剂量 ICS+LABA哮喘仍然不受控制，则需用其他控制药物才能有效控制。如果所有这些治疗都未成功，医生应考虑进行表型和附加治疗，如生物制剂。生物制剂对2型炎症的SA治疗有帮助。在大剂量ICS 治疗期间符合如下一条件时，定义为2 型炎症：1.血嗜酸性粒细胞计数≥ 150个/uL;2.痰嗜酸性粒细胞比例≥2%;3. FeNO ≥ 20 ppb;4.哮喘过敏原。

讲了这么多，有没有一些生物标记，可以让我我们更加火眼金睛，选择更合适的病人，予以特异性治疗呢?

SA的表型和生物标记

表型、内型 和可控性状

表型是可观察特征的集合，可以根据其与特定触发因素、患者特征或临床表现的关联来组织(表3)。这些表型见于SA患者是簇集的。一个可治疗的特征在临床上很重要，能够被有效治疗称为“可治疗”的特征，并且需要一个特征识别标记来客观地识别特征的存在，为靶向治疗做准备(表4)。

在表4所列的可治疗特征中，SA患者比非SA患者表现出更多的肺和肺外性状。

表5总结了目前可用的2型炎症生物标志物的详细信息，如血清IgE、痰嗜酸性细胞计数、血嗜酸性细胞计数和FeNO，以及各自的优缺点。此外，最近更新的ERS/ATS的重症哮喘管理指南建议选择使用生物制剂，如抗-IgE和IL5。通过结合这些生物标志物，可以得到一个基于表型(或内型)SA管理的决策图表。到目前为止还没有非2型哮喘的生物标记。关于非2型哮喘的发病机制已有研究，但关于炎症分子，如中性粒细胞和非th2细胞因子(干扰素-γ, IL8, IL18和IL17)的相关证据披露很少。

表5 识别2型炎症的生物标记:优点和缺点

重症哮喘的治疗

表6 韩国目前批准用于严重哮喘的生物制剂适应症

奥马珠单抗于2007年被韩国食品和药物安全部(MFDS)批准使用，相关适应症列于表6。

美泊利单抗是一种人源化单克隆抗体，选择性抑制IL5，特异性靶向嗜酸性粒细胞。在MENSA研究中，美泊利单抗降低了重度嗜酸性粒细胞性哮喘(SEA)中AE的发生频率，AE率降低了53%，平均FEV1改善了98 mL。在SIRIUS研究中，美泊利单抗导致OCS剂量减少50%，AE率降低32%，并改善了MUSCA试验中的健康相关生活质量。

瑞替珠单抗是一种人源化的抗IL5的IgG4亚型单克隆抗体，机制与美泊利单抗相似。在接受瑞替珠单抗 (NCT01287039和NCT01285323)后，前1年血液嗜酸性粒细胞≥400个/uL或≥1个AE的患者AE频率显著降低。瑞替珠单抗改善了肺功能、哮喘控制和症状以及生活质量。尽管常见的不良反应与安慰剂相似，但在随机对照试验中，在1 611名患者中发生了3例过敏反应。因此，美国食品和药物管理局对该药有黑箱警示。尽管其显示了良好的长期安全性和有效性(长达2年)，但停药后约4个月，血嗜酸性粒细胞似乎恢复到既往水平。2017年，MFDS在韩国批准了瑞替珠单抗 (3 mg/kg, IV，每月1次) (表6)。

贝那利珠单抗是一种人源化抗IL5R亚基的单克隆抗体，位于免疫细胞表面，通过自然杀伤细胞介导的细胞毒性反应诱导嗜酸性粒细胞快速且几乎完全消失。在SIROCCOIII期研究中，贝那利珠单抗降低了AE，改善了支气管扩张剂前FEV1，改善了前1年血嗜酸性粒细胞≥300个/uL或≥2 AE患者的哮喘症状。

度匹单抗是一种针对IL4R亚基的人源性IgG4单克隆抗体，该亚基被IL4和IL13激活。在一项2a期研究中，度匹单抗使持续性哮喘患者的AE率降低了87%，FeNO和总IgE的浓度(血嗜酸性粒细胞计数≥300个细胞/uL或痰嗜酸性粒细胞比例≥3%)也有所降低。在2b期试验中，无论基线嗜酸性粒细胞计数或其他生物标记，度匹单抗降低了70%的AE率和FeNO，改善了FEV1、生活质量和哮喘控制。3期临床试验(自由哮喘探索研究，52周)证实了早期的发现，据观察，对于血嗜酸性粒细胞计数较高的病例，它更有效。度匹单抗于2018年被美国食品药品监督管理局批准为≥12岁的SEA(提示血嗜酸性粒细胞计数≥150 个/μL或FeNO≥25 ppb)或OCS依赖性哮喘患者的维持治疗。度匹单抗最近于2020年被MFDS批准用于治疗SEA患者(第一个周期400或600mg，随后每2周200或300mg)(表6)。最常见的不良反应是注射部位反应和上呼吸道感染。

今后药物研发方向

1.抗胸腺基质淋巴生成素(TSLP)抗体(Tezepelumab)

Tezepelumab是一种针对上皮细胞来源的细胞因子(TSLP)的人源化单克隆抗体。一项II期试验表明，与安慰剂相比，它可以降低AE率并改善FEV1，而无须考虑血液中嗜酸性粒细胞的数量。

2.Th2淋巴细胞上表达的趋化剂受体同源分子(CRTH2)拮抗剂 (前列腺素D2 [PGD2]受体2 [DP2]拮抗剂)

Fevipiprant可降低嗜酸性气道炎症，且对经ICS治疗仍持续中度SA和痰嗜酸性粒细胞患者耐受性良好。

3.抗IL33抗体(Etokimab, ANB020)

IL33通过其受体ST2激活过敏性炎症，在2型先天免疫中发挥重要作用。

重症哮喘生物制剂的选择

从目前批准的生物制剂中选择最适合SA患者的药物是一项挑战。对于过敏性哮喘患者，生物制剂中首先推荐使用抗IgE抗体(奥马珠单抗)。血嗜酸性粒细胞计数≥260个细胞/uL或FeNO≥19.5可作为预测抗IgE治疗良好反应的生物标志物。对于有AE病史的嗜酸性哮喘患者(提示血嗜酸性粒细胞计数≥150个/uL)，可考虑抗IL5 / 5R治疗。IL4Ra可作为严重嗜酸性2型哮喘或需要维持性OCS患者的治疗选择。

评估生物制剂的治疗反应

评价生物制剂的治疗反应是重要的，我们建议在使用3～4个月后进行。为了确定反应，我们需要综合考虑AE、症状控制、肺功能、保留OCS和患者满意度。如果患者对生物制剂表现出良好的反应，第一步是小心减少OCS，然后停止其他附加治疗，每隔3～6个月评估哮喘控制情况。吸入器的使用应至少维持中剂量ICS，并应告知患者，即使症状有所改善，也应避免停止吸入器的使用。关于何时停止使用生物制剂的证据仍然不足。另一方面，如果患者无反应，则应考虑以下几点。首先，应审查可治疗的特征，包括2型高炎症表型和共病。然后，临床医生可以尝试转换不同的2型靶向生物制剂。另一种选择可能是在接受生物制剂附加治疗的严重嗜酸性粒细胞性和过敏性哮喘患者中使用2种或以上生物制剂的联合治疗。

标签外治疗和治疗程序

大环内酯因其抗菌和免疫调节作用而被认为是治疗哮喘的一种选择。

罗氟米司特被认为具有抗炎作用，可减少嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞炎症。罗氟米司特联合孟鲁司特可改善中重度哮喘患者的肺功能和哮喘控制。

伊马替尼可降低SA患者的气道高反应性、肥大细胞计数和胰蛋白酶释放。

支气管热成型术(BT) 通过射频能量消融气道平滑肌，可显著改善哮喘患者的FEV1、哮喘控制问卷评分，并降低SA患者的严重AE(持续52周至5年)。

CS可有效靶向2型/嗜酸性炎症通路的许多元素。其关键机制是气道黏膜引起循环嗜酸性粒细胞的消耗，从而导致对ICS的反应降低。长期使用OCS有严重不良反应。此外，CS依赖性哮喘与死亡风险增加有关;因此，应将CS视为最后一个控制良方。

韩国重症哮喘诊断和治疗的未来发展方向

2型生物制剂的发展引领了精准医疗时代，要求医生选择那些能从特定药物中获益最多的病人。为此，需系统实施SA的准确诊断、表型和可捕获的治疗特征。此外，表型和评估SA的标准化协议是必需的。虽然2型生物制剂已获批准并可在临床实践中使用，但它们尚未纳入韩国公共健康保险的报销范围。大多数SA患者无法负担高昂的生物制剂费用，即使是那些对生物制剂有很好反应的患者也常常因经济原因而拒绝维持生物制剂治疗。因此，在SA的管理中，需用分层的方法来明智地使用这些昂贵的药物。为SA诊断和生物制剂报销制定新的诊断代码可能是一种选择。

结 论

难治性和重症哮喘与显著的发病率和死亡率相关。需要一个全面和系统的方法来管理不受控制的哮喘和定义难以治疗的哮喘和SA。应用可治疗特征的理念是管理SA的一种实用工具。由于针对2型炎症的生物制剂在临床实践中是可用的，医生应考虑将SA患者适当地转诊给专家，并评估表型以启用生物制剂。此外，需要新的治疗方法来管理SA，目前可用的药物没有反应。

致 谢

这项研究获韩国卫生与福利部资助的韩国健康产业发展研究所(KHIDI)韩国健康技术研发项目资助(资助编号:HC19C0318)。