支气管哮喘是一种气道慢性炎症的异质性疾病，具有可逆性的气流受限的特点1。哮喘患病率10年间(2006-2016年)可增长3.6%，已成为全球范围内最常见的慢性疾病之一2。近年来，随着关于哮喘发病机制研究的不断进展，以生物制剂为基础的精准治疗模式得到了迅猛发展。抗IgE单克隆抗体——奥马珠单抗于2003年被FDA获批用于哮喘治疗，是全球首个获批用于过敏性哮喘的生物制剂。目前基于对哮喘免疫通路的认识，生物制剂主要着眼于两大热点通路：除了靶向IgE途径，另一大热点则是靶向EOS途径(抗IL4R、抗IL5/IL5R)。同为哮喘免疫通路的关键介质，IgE与EOS之间又有着怎样的关联呢?

        在今年9月份结束的欧洲呼吸学会(ERS)年会上，Rustem Fassakhov等3分享了其关于IgE与EOS关系的最新体外研究，结果显示过敏性哮喘患者EOS样本经IgE刺激后转换为低密度EOS(正常密度EOS>1.058，低密度EOS<1.058，低密度EOS代表活化的EOS)的比例显著高于健康人群EOS样本，即IgE可直接激活过敏性哮喘患者体内EOS。本期，我将与大家一同分享此最新研究结果，并讨论IgE在过敏性哮喘发病机制中的复杂作用及抗IgE治疗的研究进展。

        主要内容

        ERS最新研究发现，IgE可直接激活过敏性哮喘患者体内EOS

        IgE在哮喘发病机制中发挥关键作用：(1) IgE通过FcεRII跨上皮细胞运输;(2) 树突状细胞通过IgE捕获过敏原;(3) 增强树突状细胞抗原呈递能力近1000倍;(4)介导速发相反应;(5) IgE直接作用于平滑肌细胞促进气道重塑;(6)IgE直接或间接上调EOS

        抗IgE靶向药物奥马珠单抗：(1)降低游离IgE水平;(2)抑制肥大细胞、朗格汉斯细胞、EOS和嗜碱性粒细胞表面FcεRI的表达;(3)降低B淋巴细胞表面的IL-4R表达和种系CεmRNA水平

        IgE的生理作用及受体种类

        传统意义上，IgE在机体中的生理作用与抗寄生虫免疫应答和肥大细胞、EOS和嗜碱性粒细胞(这些细胞在功能上存在相关性，特别是在速发相反应中)的活性有关1。IgE受体主要有两种：(1)高亲和力受体FcεRI，在肥大细胞、嗜碱性粒细胞、平滑肌细胞和树突状细胞表面表达，或以较少的量在抗原呈递细胞/树突状细胞、朗格汉斯细胞、单核细胞或EOS中表达4。(2)低亲和力受体FcεRII，在B淋巴细胞和一些造血细胞、T淋巴细胞，树突状细胞，肺泡巨噬细胞、EOS、血小板、平滑肌细胞或上皮细胞表面表达5。

        IgE在哮喘发病机制中的作用1,3

        图1. IgE介导哮喘发病机制汇总

        1. IgE通过FcεRII跨上皮细胞运输：

        IgE是气道黏膜与过敏原相互作用的关键分子。IgE可以通过胞吞作用从上皮细胞黏膜下结缔组织转运到气道腔内，该过程是由基底膜附近上皮细胞表达的FcεRII介导的。而IgE很可能是以一种非常相似的方式，携带结合的过敏原从气道管腔向黏膜下结缔组织逆向转移(图1. Part 1)。

        2. 树突状细胞通过IgE捕获过敏原：

        IgE-抗原复合物还可与树突状细胞突起表面的FcεRI结合(从上皮下间隙穿透到气道腔)(图1. Part 2)。

        3. 增强树突状细胞(DC)抗原呈递能力近1000倍：

        树突状细胞表面FcεRI的存在很有可能加强抗原呈递给初始Th淋巴细胞的过程高达1000倍(其随后分化成熟为Th2淋巴细胞亚群)，导致过敏反应的触发阈值显著降低，此时已经处于速发相反应阶段(图1. Part 3)。此外发现，IgE(游离状态或与活化的肥大细胞结合)是食物过敏小鼠模型中肠道II型固有淋巴细胞(ILC2)活性的有效促进剂。

        4. 介导速发相反应：

        Th2淋巴细胞负责形成细胞因子微环境(IL-4和IL-13)，这是B淋巴细胞成熟所必需的。B细胞会转化为产生抗体的浆细胞，继而同型转换产生IgE抗体。IgE介导的进一步过敏反应过程的关键因素是嗜碱性粒细胞和肥大细胞，它们表面表达大量的FcεRI，通过Cε3结构域与IgE分子结合。在这种情况下，IgE的可变部分与可溶性过敏原发生相互作用，以及两个相邻IgE分子桥接，可通过嗜碱性粒细胞和肥大细胞内的免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)结构域和酪氨酸激酶Lyn、Fyk和Syk触发细胞内的激活级联反应 (图1. Part 4)。

        活化的嗜碱性粒细胞和肥大细胞随后迅速释放大量预先形成的高活性生物介质，如组胺、肝素，而肥大细胞则专门进一步释放类胰蛋白酶。除了上述介质外，肥大细胞和嗜碱性粒细胞还产生许多其他物质(只有在它们被激活后才能合成这些物质)，这些其他物质包括脂质介质，如半胱氨酸白三烯(CysLT)或前列腺素D2(PgD2)，或大量细胞因子(如IL-4、IL-5、IL-13和IL-9)。

        因此，气道中IgE介导的过敏反应的典型速发相阶段特征是血管通透性和水肿增加，黏附分子的表达增加，细胞组织浸润、黏液产生增加，以及平滑肌细胞收缩性增加。

        5. IgE直接作用于平滑肌细胞促进气道重构：

        最近的研究表明，这些在肺组织中发生的速发相反应并不是IgE的最终作用。活化的肥大细胞还可以通过与平滑肌细胞的相互作用来影响长期的重构过程。研究发现气道平滑肌表面表达两种IgE受体，而IgE水平与平滑肌细胞增殖和I、III、VII型胶原和纤连蛋白的产生存在直接关系(图1. Part 5)。

        实验证据表明，这种作用并不依赖于IgE与过敏原的结合，此外，还可能受到抗IgE抗体-奥马珠单抗治疗的影响。最近，体外研究表明，IgE能够通过增加miR-21-5p(microRNA-21-5p 非编码RNA的单链，由参与基因表达调控的21-23个核苷酸组成)的产生直接影响平滑肌细胞的活性。

        6. IgE直接和/或间接上调EOS：

        Rustem Fassakhov等3进行了一项体外研究，纳入36例过敏性哮喘患者和31例健康志愿者。从患者/健康志愿者体内分离出正常密度EOS(>1.085)，将IgE加入到过敏性哮喘患者/健康志愿者正常密度EOS中，孵育一段时间后，检测低密度EOS(<1.085)比例，旨在探索IgE是否可以刺激正常密度EOS转为低密度EOS，即刺激EOS活化。结果显示：

        过敏性哮喘患者EOS样本经IgE刺激后转换为低密度EOS的比例显著高于健康人群EOS样本(P<0.0001)(图2)。

        图2.加入IgE后转换为低密度EOS的比例

        低密度EOS比例在过敏性哮喘患者发生季节性急性发作时升高：40.3%±8.2%，在缓解期降低：23.7%±4.5%。

        IgE对EOS的激活作用呈浓度依赖型，当IgE水平由147IU升高至1981IU(~10倍)时，低密度EOS比例显著升高(P<0.001) (图3)：

        图3.不同IgE浓度对EOS的激活作用

        此外，有文献证实总IgE水平的增加有助于EOS的生存并抑制其凋亡。而除了直接介导外，IgE与EOS之间复杂的相互关系也可能是间接介导的，可能通过活化的肥大细胞增加PgD2的产生(图1. Part 6)。我们知道，这种前列腺素能够通过Th2细胞趋化因子受体同源分子(CRTh2)的介导，吸引和激活过敏性(以及非过敏性)炎症中的EOS、嗜碱性粒细胞以及Th2淋巴细胞和ILC2细胞。因此，通过影响这种受体的信号传导，探索如何有效地介入嗜酸粒细胞炎症的发病机制，尤其是其后期，似乎是一种很有前景的治疗方向。

        抗IgE治疗作用进展

        如上所述，IgE的生物学作用非常广泛，所以阻断IgE的影响要复杂得多。从哮喘的免疫发病机理来看，奥马珠单抗会干扰IgE抗体与两种受体的相互作用，并影响过敏反应的速发相阶段。然而，奥马珠单抗很可能也影响过敏反应的迟发相阶段和气道重构的复杂过程。奥马珠单抗可以：(1)降低游离IgE水平6，同时(2)抑制肥大细胞、朗格汉斯细胞、EOS和嗜碱性粒细胞表面FcεRI的表达，间接降低其对过敏原刺激的反应性7。除此之外，奥马珠单抗还会(3)降低B淋巴细胞表面的IL-4R表达和IgE Fcε mRNA的表达，从而共同降低它们对抗原刺激的反应性，并进一步降低IgE的产生8。此外，奥马珠单抗还可以增加干扰素(IFN)的产生，从而提高抗病毒免疫;还可能会影响疾病的自然病程，甚至影响气道重塑过程。多项研究证实，奥马珠单抗减少纤连蛋白沉积、降低气道上皮网状基底膜厚度、减少气道重塑标志物(支气管上皮细胞中TNF-α，TGFβ，IL-4以及妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A))等11-17。

        值得一提的是，奥马珠单抗对哮喘患者的良好疗效与基线EOS计数无关。在一项为期12个月的回顾性真实世界研究(STELLAIR)9和另一项为期48周的前瞻性观察项研究(PROSPERO) 10中得到了证实，无论基线EOS和FeNO水平如何，奥马珠单抗均可降低急性发作率和住院率，并改善患者哮喘控制。而其他靶向治疗(抗-IL5/IL5R、IL-4R)通常只在高EOS水平的哮喘患者中疗效显著。

        小 结

        IgE在哮喘发病机制中发挥关键作用，最新研究发现IgE可直接激活EOS。IgE的发现距今已超过50年，但今天为止，IgE在机体中的全部作用仍然尚未清晰，我们仍在不断发现它在机体生理或病理条件下的复杂作用。然而，似乎正是IgE的广泛作用让我们看到了抗IgE治疗在中重度哮喘患者中稳固地位。

        参考文献：

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        MCC号Xo920122541有效期2021-12-28，资料过期，视同作废。