在2020年欧洲呼吸学会(ERS)大会上，James Paton教授提出的“NOT one size fits all!”理论引起了广大专家学者的强烈共鸣[1]。烹饪课程告诉我们几分钟能煮出完美的鸡蛋，但这些规则不一定适用于不同大小、不同品种的鸡蛋。每个哮喘患儿都是独立的个体，每个孩子也都处于生长发育的不同阶段，针对不同患儿的个体化治疗将会是哮喘治疗发展的未来。奥马珠单抗是目前国内唯一获批的用于哮喘个体化治疗的抗IgE生物制剂，在世界范围内已有近20年用药经验，其疗效与安全性已得到充分证明。然而奥马珠单抗进入中国较晚，而且于2018年才将适用年龄扩展至≥6岁患者，多数儿科医生其还不太熟知，不清楚什么样的患儿会对奥马珠单抗应答良好。那么今天，与大家一起讨论一下这个问题，你真的知道如何判断哮喘患儿是否对奥马珠单抗治疗应答良好吗?

        主要内容

        奥马珠单抗是目前国内唯一获批的用于哮喘个体化治疗的抗IgE生物制剂，全球应用经验丰富，但进行中国较晚，多数儿科医生可能对其还不太熟知，不清楚如何预测患儿对奥马珠单抗应答

        本研究对3项RCT研究进行事后分析研究，首次通过多因素分析报道了哮喘患儿对奥马珠单抗的应答预测因子，并首次证明了患儿哮喘越严重，奥马珠单抗获益越明显

        对于肥胖(BMI≥同龄人群85%分位线)、血嗜酸性粒细胞水平升高(EOS≥300/μl)、FeNO水平升高(FeNO≥20ppb)、哮喘越严重(过去6个月内有哮喘急性发作住院史、过去一年急性发作≥3次、FEV1%<90%)的患儿，接受奥马珠单抗治疗后应答更好

        需注意，预测奥马珠单抗应答指标并不等同于奥马珠单抗适用范围，其实际临床意义是在患儿适用奥马珠单抗治疗的情况下，医生可以预先评估患儿会因奥马珠单抗有多大获益，可以为医生与患儿及家长提供更好的治疗思路

        近日，Szefler等进行了一项回顾性事后分析研究，纳入IA05研究(n=576)、ICATA研究(n=237)、PROSE研究(n=342)中6-11岁哮喘患儿数据(数据源研究概览)，采集患者基线时体质指数(BMI)、血嗜酸性粒细胞(EOS)计数、呼出气一氧化氮分数(FeNO)、哮喘严重程度(基于第一秒内用力呼气量占预计值百分比[FEV1%]、过去6个月内哮喘住院率、过去一年内哮喘急性发作率)信息，通过泊松回归分析可以预测奥马珠单抗应答的因素[2-5]。

        表 1.数据源研究概览

        临床特征预测奥马珠单抗应答

        急性发作史

        在IA05研究中，无论基线时患儿过去一年急性发作率高低，经奥马珠单抗治疗后均可显著降低急性发作率。然而，过去一年急性发作≥3次亚组的患儿接受奥马珠单抗治疗52周后，较安慰剂组急性发作率下降42%;过去一年急性发作<3次亚组的患儿接受奥马珠单抗治疗后，较安慰剂组急性发作率下降20%(图 2)[2]。Szefler认为，产生这种结果的原因是过去一年急性发作≥3次亚组的患儿基础急性发作率本身就很高，所以具有很高的下降空间[2]。

        图 2.IA05研究亚组分析

        哮喘住院史

        在ICATA研究中，无论基线时患儿过去6个月内是否曾因哮喘急性发作住院，经奥马珠单抗治疗后均可显著降低急性发作率。然而，过去6个月内有哮喘急性发作住院史的患儿经奥马珠单抗治疗60周后，较安慰剂相比急性发作率下降46%;过去6个月内无哮喘急性发作住院史的患儿经奥马珠单抗治疗后，较安慰剂相比急性发作率下降24%(图 3)[2]。

        图 3.ICATA研究亚组分析

        BMI

        在PROSE研究中，奥马珠单抗对BMI指数低的患儿减少急性发作的疗效更明显：BMI指数≥同龄人群85%分位线的患儿接受奥马珠单抗治疗16周后，急性发作率降低48%;BMI指数<同龄人群85%分位线的患儿急性发作率降低12%(图 4)[2]。

        图 4.PROSE研究亚组分析

        肺功能

        肺功能低定义为FEV1%<90%，肺功能正常定义为FEV1%≥90%。在IA05研究，基线时肺功能低的患儿接受奥马珠单抗治疗后，较安慰剂组相比，急性发作率降低36%;肺功能正常的患儿急性发作率降低22%(图 2)[2]。类似地，在ICATA研究中，基线时肺功能低的患儿接受奥马珠单抗治疗后，较安慰剂组相比，急性发作率降低36%;肺功能正常的患儿急性发作率降低18%(图 3)[2]。相反，在PROSE研究中，基线时肺功能低的患儿接受奥马珠单抗治疗后，较安慰剂组相比，急性发作率降低13%;肺功能正常的患儿急性发作率降低54%(图 4)[2]。

        生物标志物预测奥马珠单抗应答

        血EOS计数

        定义血EOS计数≥300/μl为EOS升高，血EOS计数<300/μl为EOS正常。在IA05研究中，基线时EOS升高组患者接受奥马珠单抗治疗后，急性发作率较安慰剂组降低39%;基线时EOS正常组患者接受奥马珠单抗治疗后急性发作率降低5%(图 2)[2]。类似地，在PROSE研究中，基线时EOS升高组患者接受奥马珠单抗治疗后，急性发作率较安慰剂组降低44%;基线时EOS正常组患者接受奥马珠单抗治疗后急性发作率降低23%(图 4)[2]。

        FeNO

        定义FeNO≥20ppb为FeNO升高，FeNO<20ppb为FeNO正常。在PROSE研究中，基线时FeNO升高组患者接受奥马珠单抗治疗后，急性发作率较安慰剂组降低41%;基线时FeNO正常组患者接受奥马珠单抗治疗后急性发作率无显著降低(图 4)[2]。

        小结与反思

        奥马珠单抗是我国目前唯一获批用于儿童中-重度哮喘治疗的抗IgE生物制剂，其为患儿带来的全面获益已得到医学界广泛认可[2-6]。Szefler报道的这项事后分析研究探索了可以预测哮喘患儿对奥马珠单抗的应答指标，作者认为对于肥胖(BMI≥同龄人群85%分位线)、血嗜酸性粒细胞水平升高、FeNO水平升高、哮喘越严重(过去6个月内有哮喘急性发作住院史、过去一年急性发作≥3次、FEV1%<90%)的患儿，接受奥马珠单抗治疗后应答更好[2]。但我们需注意，预测奥马珠单抗应答指标并不等同于奥马珠单抗适用范围，二者不能混为一谈。预测奥马珠单抗应答指标的意义是，在患儿适用奥马珠单抗治疗的情况下，医生可以预先评估患儿会因奥马珠单抗有多大获益，可以为医生与患儿及家长提供更好的治疗思路。同时，期待未来会有更多的研究来探索奥马珠单抗用于中国儿童哮喘管理的安全性和有效性，这必将会为中国儿童哮喘的临床管理带来更多获益。

        参考文献

        1.James P.ERS.2020:3858.

        2.Szefler SJ, et al.The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice.2020;8(8):2673-2680.e2673.

        3.Lanier B, et al.J Allergy Clin Immunol.2009;124(6):1210-1216.

        4.Busse WW, et al.N Engl J Med.2011;364(11):1005-1015.

        5.Teach SJ, et al.J Allergy Clin Immunol.2015;136(6):1476-1485.

        6.Chipps BE, et al.Journal of Allergy and Clinical Immunology.2017;139(5):1431-1444.

        MCC号Xo920121567有效期2021-12-15，资料过期，视同作废。