支气管哮喘属于女性妊娠期间较为常见的一种合并症，对其健康及妊娠结局均产生一定影响。据统计，全球范围内2%-13%的孕妇患有哮喘，且其患病率逐年增加[1]。然而有一些患者过分担心孕期哮喘用药对胎儿产生的有害作用，孰不知妊娠期支气管哮喘发作不仅易引发毒血症、高血压等并发症，还易导致胎儿缺氧、发育迟缓，甚至危及胎儿性命[2]。因此，孕期应用药物控制哮喘是非常必要的。但是，部分哮喘治疗药物的确容易对胎儿造成危害，因而，找寻一种有效、安全的哮喘治疗方法成为了目前妊娠期哮喘管理重点[3]。那么今天，笔者将与大家一起聊聊妊娠期哮喘治疗那些事。

        主要内容

        妊娠期妇女生理状态会发生一系列变化，30%哮喘患者妊娠期间严重程度会加重，如伴有其它合并症，这个比例会增加至50%

        哮喘疾病会影响患者妊娠结局，哮喘可以增加早产率、胎儿致畸率等围生儿风险

        妊娠期哮喘的治疗需要兼顾孕妇和胎儿的安全，研究显示ICS不会增加围生儿先天畸形、死产和剖宫产的风险，但支扩剂和OCS可以增加某些先天性缺陷的风险

        奥马珠单抗是目前我国唯一获批的哮喘治疗生物制剂，可有效控制哮喘急性发作。哮喘患者使用奥马珠单抗治疗1年后，急性发作率可降低80%;使用奥马珠单抗治疗2年后，急性发作率趋于0;奥马珠单抗最长使用记录患者已达12年，期间哮喘控制持续稳定

        2020年EAACI《重度哮喘生物制剂选择路径》指南认为，奥马珠单抗安全性良好，可以在妊娠期使用

        妊娠对哮喘的影响

        妊娠期妇女心血管系统会发生一系列变化以满足胎儿、胎盘和孕妇的代谢需求，并为分娩做准备，包括心排血量增加和心率加快等[4]。在妊娠期间，患者会发生胸壁顺应性降低及功能残气量下降，最终可能会导致气流受限加重。Schatz等对1,739例妊娠患者进行追踪研究，结果显示大约30%的轻度哮喘患者会在妊娠期间症状加重至中度或重度[5]。如果是伴有其它合并症(如过敏性鼻炎等)的哮喘患者，其在妊娠期间哮喘严重程度增加的比例会增加至50%[6]。

        哮喘对妊娠的影响

        现有研究已经证明，哮喘疾病会影响患者妊娠结局，有效控制妊娠期哮喘能减少早产的发生率，且定期随访能改善妊娠期哮喘患者的自我管理和症状[7]。Blais等曾对36,587例哮喘患者进行调查，结果显示在妊娠期间有急性发作的患者胎儿致畸率可以高达19%，显著高于无急性发作的患者(12%)[8]。妊娠期哮喘与非妊娠期哮喘治疗原则相同，轻度妊娠期哮喘急性发作的患者可以考虑在有密切随访的情况下进行门诊或急诊治疗，中-重度患者建议住院治疗[9]。

        传统哮喘治疗药物对妊娠的影响

        妊娠期妇女是一个特殊的群体，妊娠期哮喘的治疗需要兼顾孕妇和胎儿的安全。因此，与非孕妇相比，妊娠期哮喘患者在药物的选择上更为谨慎[7]。吸入糖皮质激素(ICS)是妊娠期哮喘的主要控制药物，Murphy等荟萃分析显示，妊娠期间使用ICS的哮喘患者与未使用ICS的哮喘患者相比，其先天畸形、死产和剖宫产的风险并未增加。但部分哮喘缓解药物则会影响妊娠结局，如治疗哮喘急性发作常用的支气管扩张剂，Lin等对9,579例“哮喘围产儿”病例资料进行分析，结果显示，在哮喘患者妊娠期使用支扩剂能增加某些特定的先天性缺陷的风险，包括腹裂、先天性心脏病、食管闭锁、脐膨出和唇裂[10]。除支扩剂外，全身性糖皮质激素也会影响哮喘患者妊娠结局。一项纳入1975-2012年相关研究的荟萃分析显示，口服糖皮质激素(OCS)会增加早产和低体质量儿的风险[11]。也有研究报道OCS可能使胎儿唇腭裂的发生风险增加[12]。

        新型生物制剂对妊娠的影响

        奥马珠单抗是目前我国唯一获批的哮喘治疗生物制剂，通过特异性靶向IgE精准阻断过敏性哮喘炎症通路，可有效控制哮喘急性发作。研究显示，哮喘患者使用奥马珠单抗治疗1年后，急性发作率可降低80%;使用奥马珠单抗治疗2年后，急性发作率趋于0[13]。根据欧洲呼吸学会(ERS)2020年最新报道，奥马珠单抗最长使用记录患者已达12年，期间哮喘控制持续稳定(图 1)[14]。根据2020年欧洲变态反应和临床免疫学学会(EAACI)最新《重度哮喘生物制剂选择路径》指南观点，奥马珠单抗安全性良好，可以在妊娠期使用[15]。

        图 1.奥马珠单抗治疗12年哮喘急性发作率变化

        EXPECT是一项前瞻性登记研究，纳入250例妊娠期暴露于奥马珠单抗的妇女，围产儿结局收集于产后18个月，魁北克外部比较队列(QECC)为疾病相匹配的未暴露于奥马珠单抗的妊娠期妇女(n=1153)，旨在评估妊娠期妇女接受奥马珠单抗治疗的围产儿结局。结果显示妊娠期使用奥马珠单抗的妇女产出先天畸形(8.1% vs 8.9%)、胎儿死亡(0.9% vs 0.9%) 、早产(15% vs 11.3%) 、低出生体重和较胎龄体型小(9.7% vs 15.8%)围产儿的比例与其他未应用奥马珠单抗患者的发生率一致，并无证据表明妊娠期奥马珠单抗暴露会增加围产儿不良结局风险(图 2)[16, 17]。

        图 2.奥马珠单抗暴露与围产儿结局

        此外，女性哮喘患者不孕率高于非哮喘患者，考虑可能是长期慢性过敏性炎症影响了女性生殖系统[18]。目前正有一项大型随机对照研究正在进行，纳入通过辅助生殖受孕(如体外授精等)的稳定期不孕女性患者，将患者随机分配至奥马珠单抗或安慰剂组持续治疗，期间采集患者各项指标与产生围生儿数据，旨在探索奥马珠单抗对辅助生殖成功率及围生儿的影响[18]。

        小结与反思

        有效的妊娠期哮喘管理、积极改善母体的状况能使妊娠期哮喘患者和胎儿均获益，而哮喘控制不佳，尤其是在孕早期，将增加胎儿胎盘发育异常和表观遗传变异的概率，同时也影响母婴预后。因此，医务工作者应该对所有育龄期支气管哮喘患者进行全面的孕期用药教育。在妊娠期间，应该通过规范化的药物治疗控制患者症状，多学科团队支持指导的治疗及定期复诊能有效地改善患者预后，减少死胎、畸形和其他相关并发症的发生。2020年EAACI《重度哮喘生物制剂选择路径》指南认为，奥马珠单抗安全性良好，可以在妊娠期使用。但是需要强调的是目前中国未批准妊娠期患者使用茁乐的适应症，期待未来会有更多哮喘生物制剂在妊娠妇女中的研究，为妊娠期哮喘临床治疗提供更多的理论依据支持!

        参考文献

        1.Jølving LR, et al.Acta Obstet Gynecol Scand.2016;95(11):1295-1304.

        2.Levie D, et al.Thyroid.2019;29(11):1660-1668.

        3.许银霞.临床与病理杂志.2020;40(7):1710-1712.

        4.Mihălţan FD, et al.Arch Gynecol Obstet.2014;290(4):621-627.

        5.Schatz M, et al.J Allergy Clin Immunol.2003;112(2):283-288.

        6.Kircher S, et al.Ann Allergy Asthma Immunol.2002;89(5):463-466.

        7.Maselli DJ, et al.Ther Adv Respir Dis.2013;7(2):87-100.

        8.Blais L, et al.Thorax.2015;70(7):647-652.

        9.GINA.2020.

        10.Lin S, et al.Pediatrics.2012;129(2):e317-324.

        11.Namazy JA, et al.Eur Respir J.2013;41(5):1082-1090.

        12.Park-Wyllie L, et al.Teratology.2000;62(6):385-392.

        13.Braunstahl GJ, et al.Respir Med.2013;107(8):1141-1151.

        14.Papaioannou. A.ERS.2020:PA2226.

        15.Papadopoulos NG, et al.Allergy.2020;75(7):1555-1563.

        16.Levi-Schaffer F, et al.J Allergy Clin Immunol.2020;145(2):481-483.

        17.Namazy JA, et al.Journal of Allergy and Clinical Immunology.2019;143(2, Supplement):AB103.

        18.Tidemandsen C, et al.BMJ Open.2020;10(11):e037041.

        MCC号Xo92012883有效期2021-12-09，资料过期，视同作废。