摘 要

        背 景

        在重症护理中，应用超声评估膈肌功能障碍(DD)已被证明是一项可靠的技术。在这个单中心、前瞻性研究中，我们研究了DD对慢阻肺急性加重(AECOPD)患者无创通气(NIV)失败的影响，以及超声评估的DD与有创的最大吸鼻跨膈压(Pdi sniff)的相关性。

        方 法

        选取我院呼吸重症监护室(RICU)收治的75例AECOPD合并高碳酸血症性酸中毒患者作为研究对象。将潮气量时膈肌厚度变化(ΔTdi)<20%作为识别DD+/—的临界值。评估ΔTdi<20%和NIV失败以及其他临床结局之间的相关性。分析10个患者的ΔTdi和Pdi sniff之间的相关性。

        结 果

        DD+患者的NIV失败风险高于DD—患者(风险比为4.4;p<0.001)，这与RICU内、住院期间和90天内死亡率更高、机械通气时间更长、气管切开率更高以及RICU入住时间更长显著相关。Kaplan-Meier分析发现，DD+患者的NIV失败(HR, 6.2;p<0.0001)和90天内死亡率(HR, 4.7; p= 0.008) 大幅增加。ΔTdi与Pdi sniff高度相关(Pearson r = 0.81;p = 0.004)。与基线pH值以及开始NIV后动脉血液pH值和二氧化碳分压的早期变化相比，ΔTdi<20%可以更准确地预测NIV失败(曲线下面积：ΔTdi<20%为0.84,基线pH值为0.51，开始NIV后动脉血液pH值和二氧化碳分压的早期变化分别为0.54和0.56,p<0.0001)。

        结 论

        对于严重AECOPD患者，早期无创评估DD能可靠和准确地识别NIV失败高风险和预后更差的患者。

        背 景

        因严重AECOPD而入住ICU或呼吸ICU的患者，住院期间死亡率(24%)和1年内死亡率(59%)很高。对于AECOPD导致的呼吸衰竭，无创通气(NIV)被认为是一线治疗，但NIV失败率为5%-40%。重要的是，一旦NIV策略被证明无效而转为有创机械通气(MV)，患者的死亡风险明显升高。

        既往研究显示，慢阻肺 (COPD)患者的膈肌功能障碍(DD)发生率可能高于年龄和性别匹配的健康对照者。在AECOPD期间，与全身炎症相关的生物因素、类固醇的长期使用、过度充气引起的肺部机械异常可能是导致DD的协同机制。AECOPD期间的动态肺过度充气会加重呼气末肺容积和残气量水平，从而使潮气量(Vt)向压力-容积曲线的右侧移动。因而,需要较高的胸内压来维持足够的Vt。此外，终末气道的早期塌陷和气体潴留会导致内源性呼气末正压 (PEEPi)，这对于呼吸肌来说是一个额外的负荷,在产生吸气流量前必须克服。

        在既往研究中，我们针对因严重高碳酸血症型呼吸衰竭而入住RICU的AECOPD患者，应用无创超声技术来评估膈肌，发现约1/4的患者存在DD。虽然众所周知，肺过度充气可能在DD中发挥关键作用，但DD对AECOPD疾病进程和治疗的影响仍未完全阐明。因此，本研究旨在观察存在DD的接受NIV的AECOPD患者的临床结局。NIV失败是主要指标，次要指标是RICU内、住院期间和90天内死亡率;机械通气时间;气管切开率;RICU入住时间和住院时间。此外，在这些患者中，我们还将分析超声评估的DD与Pdi sniff的相关性。

        方 法(略)

        自主呼吸时从功能残气(FRC)至Vt的膈肌厚度的变化(ΔTdi)按照下列公式计算：

        ΔTdi=(吸气末膈肌厚度-呼气末膈肌厚度/呼气末膈肌厚度)×100

        结 果

        在研究期间，共175例患者因AECOPD入住RICU、需要NIV治疗，其中75例被纳入本研究。根据预设定的标准(最佳ΔTdi<20%), 24例(32%)存在DD (DD+), 51例(68%)未见DD(DD−) (见图1)。所有患者以及DD+/−患者的基线一般特征和临床特征，详见表1。所有入组患者为GOLD 4D级，患者早期处于稳定状态。DD+和DD−患者之间存在显著差异的唯一变量是入院前一年内全身性类固醇的使用。10例患者测量Pdi sniff，DD+患者的Pdi sniff明显低于DD−患者(分别为19 mmHg [IQR 6-28]和82 mmHg [IQR 77-87])。

        表1 所有患者和DD+/-患者的基线特征

        表2为所有患者的临床结局。DD+患者出现NIV失败的风险高于DD−患者(风险比4.4;p<0.001)。DD+患者中，6例在NIV失败后死亡，12例行气管插管。插管后，2例在MV时死亡，5例气管切开(死亡2例)，5例脱机成功。在NIV失败的DD−患者中，4例死亡，4例行气管内插管(2例在MV时死亡;2例行气管切开术，其中1例死亡)。在次要结局中，DD+与短期和长期死亡率更高、RICU住院时间更长、机械通气时间延长和气切率更高相关(表2)。

        表2 患者的临床结局(主要和次要结局)

        在受试者工作特征(ROC)分析中,与基线pH值<7.25, NIV开始2小时内的动脉血pH值和PaCO2的变化相比，ΔTdi<20%可更准确地预测NIV失败(图2)(曲线下面积分别为0.51, 0.54, 0.56和0.84, p<0.0001)。而且, ΔTdi与Pdi sniff表现出良好的相关性(Pearson’s r = 0.81;p= 0.004)(图3a);此外,在预测DD+方面，ΔTdi<20%的准确性与Pdi sniff一致(敏感性100%;95%置信区间0.6-1;特异性100%,95%置信区间0.51-1;p=0.0048)(图3 b)。

        图2 应用ROC分析，比较基线和NIV开始2小时内NIV失败的预测指标

        图3 a.ΔTdi与Pdi sniff的相关性;b.ΔTdi与Pdi sniff识别膈肌功能障碍的准确性

        10例患者应用食管和胃内球囊测量Pdi sniff, 图4为这10例患者的ΔTdi和Pdi sniff值(图4a)，以及根据Pdi sniff, ΔTdi<20%或>20%的患者的分布 (图4 b)。在ΔTdi<20%的患者中,2例Pdi sniff为0，说明膈肌完全瘫痪;4例Pdi sniff为24-33 cmH2O。检测膈肌瘫痪,ΔTdi的灵敏度高但特异性低 (敏感性100%,95% CI 0.18-1;特异性50%，95% CI 0.22-0.78)。Kaplan-Meier曲线显示，与DD−患者相比，DD+患者的NIV失败和90天内死亡率显著增加(分别见图5a和b)

        图4 a.10例患者的ΔTdi和Pdi sniff值;b.根据Pdi sniff,ΔTdi<20%或>20%的患者的分布

        图5 DD+/-患者NIV失败(a)、入院48小时内死亡(b)的可能性

        讨 论

        在这项单中心、前瞻性观察研究中，我们发现，对于入住RICU时已存在DD+的患者，前48小时内出现NIV失败的风险增加6倍，随访期间的死亡风险增加近5倍。此外，DD+与RICU内和住院时间增加、MV时间延长和气切率升高有关。最后, ΔTdi水平(即膈肌增厚分数，超声下测量)与Pdi sniff(反应膈肌压力产生能力)强相关。因此，针对严重AECOPD而需要NIV的患者，对DD的早期和无创评估似乎是准确的，有助于避免这些危重患者延迟插管的风险。

        我们的研究表明，在严重AECOPD患者中，DD的发生率高达32%。之前在一项针对COPD的探索性研究中，我们也是应用超声评估DD，发现DD的发生率为22%; 然而，与本研究相比，该样本量更少，病情更轻(APACHE II评分20 vs 22, p= 0.041;SAPS II评分41 vs 43, p=0.036)。

        Demoule等针对内科ICU的异质性患者，应用双侧颈前膈神经磁刺激诱导的颤搐性气管内压评估DD，结果表明DD的发生率为64%。然而，这两个人群似乎很难比较，因为本研究的受试者局限于特定的危重病人。此外,本研究应用的DD的定义更为限制：膈肌对合区域的ΔTdi<20%,因此患者的膈肌损伤可能更为严重,我们甚至测量了10个患者的Pdi，来确定DD。

        AECOPD期间DD发病的生理病理机制是多因素的。然而，机械不利、功能(衰竭)和生物(炎症)损害以及药理学损害(类固醇诱导)的协同效应只是假设。

        无论是自主性(肺总量时的Pdi和/或Pdi sniff)还是非自主性(膈神经刺激诱导)的测试结果均显示，慢阻肺频繁加重患者的膈肌收缩产生的最大压力明显低于无COPD者。膈肌变短和进行性肺过度充气导致的机械紊乱被认为是导致这一差异的原因。事实上，与健康对照组相比，严重慢阻肺患者在同等肺容积下产生的跨膈压更高。这种不平衡的原因是气道阻力增加，动态肺弹性降低，PEEPi升高，这与进行性的气体潴留有关。因此，在AECOPD患者中，限制呼气流速，增加呼吸频率和减少呼气时间有利于过度充气以及随后的膈肌缩短和移动受限。肌力下降似乎更不足以应付因呼吸频率增加而造成的过度机械负荷。此时，膈肌的功能储备很快耗竭，并最终发生机械损伤。

        在本研究中，近一年内的类固醇使用是区分DD+和DD -患者的唯一特征。到目前为止，尚未在人体进行过关于类固醇疗程对AECOPD患者呼吸肌的具体影响的研究。尽管如此，对骨骼肌进行的研究已明确证实，使用类固醇后，蛋白水解增加，胰岛素样生长因子(IGF)-1表达减少。在动物模型中，全身性类固醇给药后，膈肌结构受损，其中蛋白水解和IGF-1下调可能是类固醇诱导的肌病的机制。因此， (滥用)使用全身性类固醇可能导致呼吸肌无力，进在AECOPD时导致DD。

        尽管缺乏入院前膈肌功能的评估，但本研究似乎表明，膈肌功能障碍可能与目前的急性加重有关，而非慢性疾病。首先,我们使用极低的ΔTdi临界值(<20%)来识别DD+，符合该标准的患者的膈肌接近瘫痪,其表现在非急性期就应非常明显。其次，既往研究证实，重度COPD稳定期患者的膈肌功能(应用超声在Vt时评估)与健康受试者未见显著差异。第三, Orozco-Levi等的研究表明，COPD稳定期患者的跨膈压与正常对照组相似,这表明膈肌功能得以保留,尽管局部压力和应力(肌肉几何学、劳累时增加工作负载、机械应力与代谢因素)可能诱发或加重膈肌损伤。

        这些潜在的损伤机制可能在AECOPD期间被放大，此时膈肌需要承受的压力远大于稳定期。本研究表明，ΔTdi和Pdi sniff存在明显的正相关。据我们所知，这是首次在AECOPD患者中比较超声测量的膈肌指标与标准的膈肌评估技术。

        Kim等人证明，超声能可靠地识别脱机时的DD以及估计NIV期间的呼吸功。Gottesman等人表明,ΔTdi<20%是确定膈肌瘫痪的临界值。本研究中,在ΔTdi<20%的患者中，只有2例Pdi sniff为0 (见图4)。对于膈肌瘫痪，ΔTdi(<20%)识别DD +的敏感性和特异性降至50%。

        总的来说，目前的研究表明，超声能够识别膈肌功能障碍，但不能识别膈肌瘫痪，此时需要有创技术来评估。考虑到这些患者通常表现为急性高碳酸性呼吸衰竭，与超声评估相比，应用自主或有创技术，例如跨膈压，可能极具挑战性。

        本研究的主要发现为，超声确诊的DD +患者在急性AECOPD时NIV失败的风险大于四倍 (见图5)。有趣的是, NIV开始4-6小时后，两个斜坡开始明显分离,随着时间的推移，两组逐渐保持稳定。

        多项研究一致表明，AECOPD期间的高碳酸血症和酸中毒的严重程度与早期NIV失败有关;然而，没有研究评估DD对NIV结果的影响。事实上，我们之前的探索性研究仅证明了DD+与一小部分人群有关，尚不足以证明这一假设。

        本研究可证实，超声评估的DD+可以预测NIV失败，其准确性高于基线pH<7.25以及pH和PaCO2的早期变化(见图2)。尽管如此，DD增加NIV失败率的原因尚不完全清楚，而严重的呼气流速受限和肺过度充气可能在分离患者的努力和MV中发挥了关键作用。因为NIV在院内的使用越来越多,本研究结果可能有助于筛选出在普通病房即可成功通气的AECOPD患者 (未见DD的患者),而非挑选可能受益于ICU 内MV治疗的患者(存在DD的患者)。因此，这一发现说明了早期识别NIV失败高风险患者的临床重要性，即使在普通病房也很关键。

        存在DD+的AECOPD患者的短期(RICU内死亡率)和90天内死亡率比DD -患者高5倍。这一发现与Demoule等人报道的数据一致，他们针对转入ICU的患者，应用双侧颈前膈神经磁刺激诱发气道内压，结果显示，低气道内压患者的死亡率更高。

        本研究仅说明，NIV失败后，机械通气时间和ICU入住时间延长可能导致预后更差。有趣的是，膈肌功能受损或保留的患者在住院时间上未见显著差异。然而，可以假设其他独立因素可能影响住院时间(例如，家庭环境，慢性合并病，缺乏设施)。

        我们的研究为需要NIV治疗的AECOPD患者的病理生理学提供了新的信息; 但存在如下局限性。首先，它是单中心研究，这意味着需要多中心研究的进一步验证。因为我们对主要结局进行了预先指定的样本量分析，这些发现至少值得进一步研究。其次，在ICU内应用超声评估自主呼吸时的DD，未评估肺容积。因为肺容积与膈肌收缩能力密切相关,评估肺容积可能有助于更好地理解导致渐进性肺过度充气,然后发展为DD的整体机制。第三,随着时间推移，我们没有再次评估膈肌功能,因而缺乏潜在的自发性恢复的数据。最后，我们没有观察患者的炎症状态(例如，细胞因子的循环水平)，尽管这被认为是一个膈肌损伤的路径(见上文)。

        结 论

        本单中心研究发现，针对因严重AECOPD入住RICU需要NIV治疗的患者，当存在DD时，患者NIV失败和死亡风险明显更高。超声测量DD与膈肌的压力产生能力明显相关。因此，针对AECOPD患者，应用超声早期评估膈肌功能可能有助于识别预后不良高风险的患者。

        参考文献：

        Marchioni A,et al.Ultrasound-assessed diaphragmatic impairment is a predictor of outcomes in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease undergoing noninvasive ventilation. Crit Care 2018 Apr 27;22(1):109