背 景

        已有关于单剂量吸入型糖皮质激素、长效M受体拮抗剂(LAMA)和长效β2-激动剂(LABA)的固定三联制剂治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的研究报道，但是目前尚缺乏对于两种剂量的吸入型糖皮质激素固定三联制剂的研究。

        方 法

        设计：在一项为期52周的临床3期随机试验中，评估了两种剂量水平的吸入型糖皮质激素固定三联制剂治疗中重度COPD且过去一年至少发生一次急性加重患者的疗效和安全性，按照1：1：1：1的比例将患者分为接受每日2次的三联疗法(吸入糖皮质激素[320μg或160μg布地奈德]，LAMA [18μg格隆溴铵]和LABA [9.6μg福莫特罗])或两种双联疗法之一(格隆溴铵18μg加9.6μg福莫特罗或布地奈德320μg加9.6μg福莫特罗)。研究的主要结果是评估COPD患者发生中度或重度急性加重的年发生率(每位患者每年的预计次数)，分析数据仅来自优化后有治疗意向人群的治疗数据。

        研究对象与随机：符合随机化条件的患者，年龄介于40～80岁，被诊断为中重度COPD且在过去一年至少一次急性加重，排除目前被诊断为哮喘的患者。

        符合条件的患者按1：1：1：1的比例随机分配，接受三联疗法或两种双联疗法中的一种。在52周的时间里，患者每天接受2次固定剂量的治疗。根据急性加重病史(1或≥2次中重度急性加重)、支气管扩张剂后FEV1(正常预计值的25%至<50%或50%至<65%)、血嗜酸粒细胞计数(<150或≥150个/立方毫米)和国家进行亚组分层。患者在第一次筛查后停止使用COPD的维持药物(如果在筛查前使用吸入型糖皮质激素则除外)，并在筛查期间(1～4周)接受异丙托溴铵的维持治疗和沙丁胺醇的按需治疗。随机化时停用异丙托溴铵和吸入糖皮质激素。

        终点：主要终点是COPD中度或重度急性加重的年发生率(次/人年)。中度急性加重被定义为那些导致单独或同时使用全身糖皮质激素、抗生素治疗至少3天;严重急性加重被定义为导致住院或死亡。次要终点是至首次中、重度COPD急性加重的时间，24周内平均每日使用缓解药物与基线的变化，圣·乔治呼吸问卷应答的患者百分比(定义为在第24周时≥的圣·乔治呼吸问卷总分比基线下降4分)，重度COPD急性加重的年发生率以及任何原因导致的死亡时间。

        统计分析：估测8 400名患者的样本量为该试验提供了93%的检验效能，从而使320μg布地奈德三联疗法组的中、重度急性加重年发生率比格隆溴铵-福莫特罗组和布地奈德-福莫特罗组均低15%(每次比较的检验效能为96%)，I型错误控制在等效的双侧α=0.05。急性加重率采用负二项回归分析。

        结 果

        修饰后的意向治疗人群有8 509例患者。320μg-布地奈德三联疗法组(2 137例)、160μg-布地奈德三联疗法组(2 121例)、格隆溴铵-福莫特罗组(2 120例)、布地奈德-福莫特罗组(2 131例)的中、重度急性加重的年发生率分别为1.08、1.07、1.42、1.24。320μg-布地奈德三联疗法的中、重度急性加重的年发生率明显低于格隆溴铵-福莫特罗(降低24%：率比0.76;95%CI 0.69～0.83;P<0.001)或布地奈德-福莫特罗(降低13%：率比0.87;95%CI 0.79～0.95;P=0.003)。同样，160μg-布地奈德三联疗法明显低于格隆溴铵-福莫特罗(降低25%：率比0.75;95%CI 0.69～0.83;P<0.001)或布地奈德-福莫特罗(降低14%：率比0.86;95%CI 0.79～0.95;P=0.002)(表1，图1)。

        所有治疗组不良事件的发生率都是近似的(范围为61.7%～64.5%);肺炎发生方面，在使用吸入糖皮质激素组中，确诊肺炎的发生率为3.5%～4.5%;而在格隆溴铵组-福莫特罗组中，确诊肺炎的发生率为2.3%。

        在中重度COPD患者的全因死亡率方面，320μg布地奈德三联疗法组比格隆溴铵-福莫特罗组低46%(28例比49例;风险比0.54;95%CI 0.34～0.87)，比布地奈德-福莫特罗组低22%(28例比34例;风险比0.78;95% CI 0.47 ～1.30);而160μg布地奈德三联疗法组低于格隆溴铵-福莫特罗组(39例比49例;风险比0.79;95%CI 0.52～1.2)，但高于布地奈德-福莫特罗组(39例比34例;风险比1.13;95%CI 0.72～1.80)(图2)。

        讨 论

        COPD的治疗建议采用一种循序渐进的方法，即根据需要增加治疗，以控制症状并减少或消除病情加重。

        综上所述，布地奈德(160μg或320μg)、格隆溴铵和福莫特罗三联疗法比格隆溴铵-福莫特罗或布地奈德-福莫特罗更能降低COPD中、重度急性加重率、更大程度地减轻症状、改善肺功能和与健康相关的生活质量。推荐给正在接受LAMA-LABA或吸入糖皮质激素-LABA双联治疗的同时症状继续存续或有急性加重的患者。

        除此之外，160μg剂量的布地奈德三联疗法也被证明是COPD的有效治疗选择;这种低剂量吸入糖皮质激素三联疗法比高剂量吸入糖皮质激素-LABA两联方案显示出更好的疗效。

        但该研究未能发现两种三联疗法的疗效之间差异有统计学意义，根据实验未经处理的数据分析，对于大多数与病情急性加重相关的终点，两者疗效相似，中重度COPD急性加重的风险比为1.0(95%CI 0.91～1.10)，但在重度急性加重、SGRQ反应者和缓解药物的使用方面，倾向于使用320μg布地奈德三联疗法。320μg与160μg两种三联治疗方案全因死亡率的风险比为0.69，但95%CI 0.42～1.13，不能得出有量效关系的明确结论。

        另外，根据全球慢性阻塞性肺疾病倡议(GOLD)的最新建议，在接受LAMA或LABA的单一支气管扩张剂方案的同时，嗜酸性粒细胞水平升高的患者最初应该逐步采用吸入型糖皮质激素-LABA疗法。这与血嗜酸性粒细胞计数定义的亚组观察结果一致。

        安全性方面，接受吸入糖皮质激素治疗组的肺炎发病率高于接受LAMA-LABA的联合治疗组。具体表现为160μg-布地奈德三联疗法组(3.5%)、320μg-布地奈德三联疗法组(4.2%)和布地奈德-福莫特罗组(4.5%)的确诊肺炎发生率均高于格隆溴铵-福莫特罗组(2.3%)。糖皮质激素局部应用不良反应(声音嘶哑和念珠菌病)在糖皮质激素组发生率高于格隆溴铵-福莫特罗组，但糖皮质激素全身应用不良反应例如188bet在线平台网址 、骨折和眼部影响等的发生率在所有治疗组是相似的。