摘要

慢性咳嗽困扰着约10%的人群，以50-60岁发病率为最高，女性发病率是男性的2倍。慢性咳嗽通常描述为成年人咳嗽时间持续≥8周，大多数非处方药医治无效，并极易导致身心疲惫及社交障碍。

确定慢性咳嗽的潜在病因应通过详尽的病史询问和相关的辅助检查评估，有关咳嗽的影响及严重程度可采用临床问卷调查进行评估。慢性咳嗽的潜在病因各不相同：如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)药物诱导、吸烟、哮喘、非哮喘性嗜酸粒细胞支气管炎、胃食管反流病(GERD)和上气道咳嗽综合征(UACS)等。也有许多患者在现有医疗条件下尽管已采用了最佳的药物治疗方案，但咳嗽仍然持续，称为顽固性慢性咳嗽(RCC)，在进行了相关检查病因仍不明确的，则归类为不明原因的慢性咳嗽(UCC)。

如果病因治疗未能有效控制咳嗽，可考虑采取神经调节治疗，如小剂量阿片类药物(如可待因)、加巴喷丁、普瑞巴林或言语-语言治疗等。迄今治疗不明原因慢性咳嗽的药物还没获批，目前有一种新兴的治疗方法——靶向嘌呤能受体P2X3(如药物gefapixant)正处于Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中。

慢性咳嗽的病因

慢性咳嗽可与呼吸道疾病如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管扩张、间质性肺病及肺癌等单独或共同发生。X线胸片正常的慢性咳嗽患者的最常见原因是药物诱导(以ACEI为甚，约占干咳的15%)、哮喘、非哮喘性嗜酸粒细胞支气管炎、GERD和UACS(表1)，在慢性咳嗽病例中占有很大比例，可单独或合并存在。然而，由于受检查的实际操作性(如诱导痰、24小时pH阻抗/测压)或医生的专业水平等因素影响，医生实际观测到的以上情况患病率则存在很大的差异。慢性咳嗽的年龄分布也存在一定的差异，如哮喘和UACS多见于年轻人，而COPD与GERD在老年人中常见。目前尚不清楚慢性咳嗽更多见于女性的原因，可能与年龄相关激素变化有一定的关联。尽管已对上述情况进行了基于指南的治疗，但仍存在持续性咳嗽的患者被归入RCC;而没有明确咳嗽病因的则被归入患有UCC。

表1 慢性咳嗽的鉴别诊断及相关检查

注：标*的检查并非ERS工作组常规推荐的项目

慢性咳嗽的作用机制

许多患者的咳嗽触发是暴露于温度降低、化学或机械刺激，因此慢性咳嗽既往也被描述为“咳嗽高敏综合征”。慢性咳嗽的病因学机制尚存在一定的争议，还不清楚中枢和外周致敏机制在慢性咳嗽中的真正作用。咳嗽激发研究是通过刺激喉和气道中的迷走神经传入神经(第10对颅神经)产生冲动，与配体门控离子通道和g蛋白偶联受体结合，激活后Na+、Ca2+内流引起去极化，如达到足够的去极化则产生动作电位，并通过电压门控离子通道传输到脑干。一旦信号到达孤束核(NTS)和三叉神经旁核的一级突触，二级神经元则将信号传递到丘脑，继之三级神经元将信号传递到初级体感皮层。这就是患者感觉要咳嗽的原因所在，如果这种刺激足够大，就会引起咳嗽。最常用的咳嗽刺激剂是辣椒素，可特异性地结合瞬时受体电位香草素-1(TRPV1)。许多研究发现，周围神经在哮喘、嗜酸粒细胞支气管炎、COPD和GERD等疾病时的敏感性会增加，而咳嗽激发试验测试的是整个咳嗽反射，其中中枢神经系统的作用往往被忽视。

病史的关键信息

详尽的病史是慢性咳嗽评估不可或缺的一部分，可帮助了解咳嗽的特点以及分析可能的触发因素。喘息、呼吸困难、过敏、夜间咳嗽、由运动或冷空气引起的咳嗽等病史有提示哮喘;鼻后滴流、鼻窦炎、流涕、鼻塞和咽后壁“鹅卵石”样外观等应考虑UACS;GERD患者往往主诉烧心、消化不良、发音困难或声音嘶哑，躺下或向前弯身时症状往往更严重;咳嗽伴咳痰则需考虑支气管扩张症、慢性支气管炎、嗜酸性支气管炎或肺炎等疾病。但导致慢性咳嗽的最常见原因仍然是哮喘，其他还包括嗜酸粒细胞支气管炎(EB)、GERD、UACS或这三者的组合。有吸烟史的患者，咳嗽的原因需考虑COPD，且咳嗽频率与吸烟消费密切相关;充血性心力衰竭是慢性咳嗽的少见原因之一，但仍需结合临床信息具体分析。咳嗽的严重程度及治疗效果可通过视觉模拟量表或咳嗽问卷如莱斯特咳嗽问卷(LCQ)或咳嗽特定生活质量问卷(CQLQ)来评估。可导致咳嗽的药物还包括钙通道阻滞剂、芬太尼、托吡酯、苯妥英钠和西格列汀等。

辅助检查

首先予X线胸片检查以排除明显的结构性肺部病变，如果X线胸片正常，则不建议查胸部CT。存在气流阻塞时，查肺功能和支气管舒张试验以进一步鉴别哮喘与COPD。如果临床怀疑哮喘及非哮喘性嗜酸粒细胞性支气管炎，可行支气管激发试验(乙酰甲胆碱激发试验)和诱导痰检查，气道嗜酸粒细胞性炎症可通过诱导痰细胞学分类来鉴别，但通常这些检查设立在专科中心。尽管外周血嗜酸性粒细胞升高可能支持哮喘的诊断及初始治疗给予ICS的治疗方案，但总体帮助不大。目前尚未推荐FeNO常规用于慢性咳嗽的诊断，原因主要是缺乏高质量的临床证据。支气管镜检查亦不推荐用于常规评估慢性咳嗽，除非出现“红旗征”(体重减轻或咯血)或获取支气管肺泡灌洗液细胞学分类的需要。支气管镜或喉镜对评估声带功能异常、嗓音异常及诱导性喉部梗阻等有利。如果考虑UACS的诊断，可采用鼻窦成像和鼻咽镜检查(ERS的非常规推荐项目)。高度怀疑GERD且经验治疗失败的慢性咳嗽患者，可行24小时pH阻抗监测、高分辨率食管测压、钡餐、视频透视评估和内窥镜等检查(这些检查因侵入性的缘故，通常很难开展)。对于晕厥前兆或继发于咳嗽的晕厥患者是否是心律失常或自主神经功能障碍，则需要查心电图、48-72小时动态心电图、超声心动图和直立倾斜试验等进一步评判。

治疗方案总结

注：血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、吸入糖皮质激素(ICS)、长效β激动剂(LABA)、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)、质子泵抑制剂(PPI)

我的观点

1. 本文结合最新的临床研究结果，提出了慢性咳嗽诊断与治疗管理的具体措施，以规范当前的临床诊治。尤其文中指出，UACS、GERD等推荐药物的临床证据仍不充分，提示应进一步加强相关临床研究。

2. 文中列举了新近临床研究中发现治疗不明原因慢性咳嗽的有效药物，包括神经调节治疗，如小剂量阿片类药物(可待因)、加巴喷丁、普瑞巴林或言语-语言治疗等，也包括靶向嘌呤能受体P2X3(如药物gefapixant)的相关临床研究，但临床证据也不多。

3. 根据本文及我国具体慢性咳嗽流行病学数据，建议临床医师首先应重视病史询问，尤其是常见慢性咳嗽的几大原因的病史了解，如药物相关性咳嗽(尤其ACEI)、咳嗽变异性哮喘(CVA)、嗜酸粒细胞性支气管炎(EB)、变应性咳嗽(AC，即过敏性咳嗽)、UACS及GERD等。其次也需要注意体格检查，如口咽部检查、心肺听诊等。

4. 呼吸专科医生需要熟悉可导致慢性咳嗽的其他药物，如吸入药物、吗替麦考酚酯、呋喃妥因、异丙酚、β -受体阻滞剂、阿司匹林、非甾体类抗炎药物、抗生素(如两性霉素、红霉素、磺胺类和氨基糖苷类)、钙通道阻滞剂、芬太尼、托吡酯、苯妥英钠、西格列汀和化疗药物等。

5. 呼吸专科医生也需要熟悉慢性咳嗽的少见原因，如肺源性疾病还需要考虑气管支气管软化、气道狭窄、骨化性气管支气管病、气管支气管淀粉样变、气道异物、支气管结石症、淋巴管平滑肌瘤病、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、肺泡蛋白沉积症、肺泡微石症、扁桃体肥大、纵隔肿瘤、肺水肿、声带功能障碍、气道外科缝线史等，非肺源性疾病需要考虑结缔组织病(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、干燥综合征、混合性结缔组织病、血管炎)、食管气管瘘、支气管食管瘘、炎症性肠病(克罗恩病、溃疡性结肠炎)、甲状腺疾病(结节性甲状腺肿、甲状腺炎)、抽动秽语综合征以及心因性咳嗽等。

6. 结合我国国情，可根据病史选择针对性的检查，先筛查常见病，后筛查少见病。不仅需要考虑单一病因导致的慢性咳嗽，也要考虑多种慢性咳嗽病因共存，尤其老年人。

7. 如检查条件不具备，可根据病史及临床特点给予诊断性治疗，疗效不明显时转至上级医院进一步诊治。

参考文献

1. Farooqi MAM, Cheng V, Wahab M, et al. Investigations and management of chronic cough: update from the European Respiratory Society Chronic Cough Taskforce 2020. Pol Arch Intern Med 2020

2. 殷凯生，吉宁飞。老年人少见原因导致慢性咳嗽的诊治。实用老年医学 2011;25(3)：192-198

3. 吉宁飞，蒋雄斌，黄茂。老年人慢性咳嗽的病因构成和临床分析。实用老年医学 2012;26(5)：377-379

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