细胞间交互使者

细胞外囊泡(Extracellular vesicles,EVs)是由细胞释放的各种具有膜结构的囊泡结构的统称，几乎可以为人体所有细胞所分泌产生，并且可以在血液、尿液等体液中被检测到。在EVs循环产生过程中，内皮细胞发挥了重要作用。而作为人体中血管密度最高的器官，肺部含有相当数量的内皮细胞，此外肺中的巨噬细胞、成纤维细胞和上皮细胞也都能够产生EVs。因此肺部生理功能的稳定及各种肺部疾病的发病就不可避免地与不同类型的EVs关系密切。由于EVs可以承载如miRNA、mRNA和蛋白质等，有可能作为肺部疾病发病过程中有用的生物标志物。我们也因而可以凭借这些细胞间的通讯物质深入了解供体细胞的病理生理状况，从而有助于肺部疾病的诊疗。

“垃圾袋”还是“百宝箱”?

EVs是细胞间通讯方式中的一种，来源于人体多种不同类型的细胞，可根据大小、组成及形成方式的不同分为外泌体、微囊泡及凋亡小体等。

在过去很长的一段时间里，人们通常视细胞通过外囊泡分泌的物质为不重要的代谢废物或垃圾，EVs也由此被认定是细胞的“垃圾袋”。近年来，EVs受到了越来越多的关注，也得到了较多的研究。EVs中含有的蛋白、RNA等生物活性成分可直接转移至受体细胞从而引发下游信号通路的激活，因而在维持稳态和疾病发病过程中发挥作用，关于其具体功能在不同的病理生理背景下体现在多个方面。

细胞外囊泡与呼吸系统疾病

图1 细胞外囊泡与肺部疾病

目前已知EVs在多种肺部疾病中发挥标志物和介质作用(图1)。

作为引发慢阻肺最主要的诱因之一，吸烟可以直接导致微囊泡的形成从而诱发应激和内皮损伤。除此之外，EVs还可以携带多种炎性介质或细胞因子促进炎性细胞激活、内皮细胞凋亡并最终加重慢阻肺病情的发展。同样，EVs也可以影响肺癌的生物学功能，包括促进支气管上皮细胞上皮-间质转化、癌细胞增殖以及调节肿瘤微环境等。嗜酸性粒细胞来源的EVs在哮喘患者中数量升高，被认为承载了多种细胞因子并参与了气道炎症、高反应性的形成及哮喘病情的加重。而对于急性肺损伤、肺动脉高压等其他肺部疾病而言，EVs也被证明间接甚或直接参与了疾病的发生与发展。

细胞外囊泡在肺部疾病治疗中的应用

虽然业已证明多种EVs与肺部疾病的发病机制有关，EVS也可能作为潜在的治疗靶点而发挥作用。在气道和肺部微环境中，多种非癌细胞源性的EVs也被证明对气道损伤具有保护作用，可以参与到组织的损伤修复、维持气道生态平衡等多种生理进程中。而从健康的干细胞(如间充质干细胞)中分泌出来的EVs可能在COPD等多种肺部疾病中发挥治疗作用，包括降低炎症因子释放、减少肺部损伤以及减轻炎性细胞的浸润程度等。随着纯化技术的不断提高，更多关于EVs的作用及机制正逐渐得以阐明。

我的观点

近年来，EVs在呼吸相关疾病的研究中取得了一定进展，其作为关键介质及生物标志物可以对多种肺部疾病的评估及预后评价起到帮助。在治疗方面，作为一种纳米级的运输载体，EVs，尤其是来源于干细胞的EVs可以促进组织恢复并维持生理稳态，可能是修复肺部损伤的有效方式。

当前对EVs的研究方兴未艾，然而因为没有统一规范的研究方法与手段，不同研究结果难以汇总分析，经常得不到一致的研究结论，尚有很多亟待解决的难题：促使不同囊泡分泌的直接刺激物是什么?哪些是关键物质?主要靶细胞是那些?除miRNA外其他非编码RNA及蛋白的作用如何?除此之外，对具有异质性的诸多肺部疾病而言，发病机制常涉及到多个不同组织类型，给EVs治疗技术的研究及实际应用增添了更多阻碍。

不可否认的是，对EVs的深入研究为肺部疾病的诊断及治疗提供了新思路与方向。随着EVs纯化技术的提高及其机制研究的不断深入，个性化治疗新时代的大门正在被一点点打开。