吸烟往往与慢性咳嗽、咳痰(慢性支气管炎)及慢性阻塞性肺病(COPD)的发生有关，后者以持续性气流受限为特征。在吸烟者中慢性咳嗽、咳痰可与COPD共存，也可能分别存在。研究表明，咳嗽、咳痰主要与大气道的炎症有关[1]，而气流受限与小气道的炎症和结构异常有关[2]。最初认为咳嗽和咳痰的产生与COPD的自然病程无关，但最近研究表明，慢性咳嗽和咳痰可能与COPD的预后密切相关，包括肺功能下降[3]、死亡率[4]和急性加重[5]。重要的是，慢性支气管炎的经典定义(每年3个月的慢性咳嗽和咳痰连续至少2年)是基于几十年前的专家共识，在临床实践中往往很难应用，因为它需要回顾既往长期慢性的症状。因此，研究人员经常使用慢性支气管炎的非标准化定义，暨根据不同时间内咳嗽和/或咳痰症状的组合来定义。

        Kim等[6]比较了慢性支气管炎的经典定义(如前所述)和圣乔治呼吸问卷(SGRQ)定义(在过去的4周里，几乎每天都有咳嗽和咳痰，或者每周几天有)作为COPD急性加重率及严重急性加重的预测指标。该作者使用了COPDGene研究中获得的数据，这是一项在美国伴或不伴气流受限的吸烟者中进行的多中心队列研究。根据经典定义，患有慢性支气管炎的受试者占19%，而根据SGRQ定义患有慢性支气管炎的受试者>30%;只有2.75%的研究对象仅符合慢性支气管炎的经典定义，而不符合SGRQ定义，表明SGRQ定义与经典定义一样可有效识别慢性支气管炎患者。该研究发现在GOLD1级到4级的患者中，有慢性支气管炎的患者(符合经典定义或SGRQ定义)发生急性加重及严重急性加重的概率约为没有慢性支气管炎患者的两倍。有趣的是，在GOLD 0级的患者(根据目前诊断标准，不符合慢性阻塞性肺疾病的诊断)中也存在同样的现象。多变量分析提示慢性支气管炎的SGRQ定义比经典定义更能有效预测COPD的急性加重。

        该项研究之所以备受瞩目是因为它强化了咳嗽、咳痰与COPD急性加重之间的相关性，包括严重急性加重和频繁急性加重。这种相关性早在10年前法国进行的一项慢阻肺队列研究的横断面分析中就已经被提出[5]。此后，在多项横断面研究[7]以及最近的一项纵向研究中都有类似的发现[8]。研究指出慢性支气管炎的经典定义是基于专家共识，未必是临床实践中最实用的。根据最近(过去4周内)的咳嗽情况，慢性支气管炎的SGRQ定义可能在临床实践中更简单、更实用，因为它能识别更多的有急性加重风险的病人。利用含有咳痰症状评估的调查问卷[例如，评估目前症状的慢性阻塞性肺病评估测试(COPD Assessment Test, CAT)]或特定的咳嗽、咳痰问卷(如评估过去两周症状的咳嗽和咳痰评估问卷[9])也有助于标准化定义咳嗽咳痰。但是，慢性支气管炎的最佳定义目前仍未明确，这些定义必须具备识别高危病人的能力(包括急性加重)。

        咳嗽和咳痰显然是伴或不伴COPD的吸烟者病情恶化风险的重要标志，但这种关联背后的原因尚不清楚。一个明显的原因是，COPD急性加重是根据症状的持续加重来诊断的，稳定期有咳嗽和咳痰的患者更有可能被他们的诊治医师诊断为急性加重。另一种假设是咳嗽和咳痰的产生是COPD一种独特的内源性疾病的标志，其特征是黏液产生和/或分泌增加。研究发现慢性支气管炎患者痰液中气道黏蛋白(例如，MUC5AC、MUC5B)的浓度增加，这些生物标志物或许可用于COPD患者慢性支气管炎的评估[10]。COPD患者痰液中黏蛋白浓度(可能来源于大气道)与小气道阻塞有关[11]，这进一步提示慢性支气管炎可作为COPD未来急性加重的危险因素。

        在这项研究中，有慢性支气管炎的患者(不管用哪种定义)更有可能使用吸入药物治疗(如吸入糖皮质激素，长效β2受体激动剂，长效胆碱能受体拮抗剂)。目前可用的药物对咳嗽咳痰的作用有限[12]。有趣的是，阿奇霉素[13]和长效胆碱能受体拮抗剂[14]是最有效的预防慢性阻塞性肺病急性加重的药物，这些药物同时也对咳嗽、咳痰症状和黏液蛋白的产生有一定的影响[12]。

        咳嗽咳痰与慢阻肺急性加重的密切关系，反映了慢阻肺病例生理中的一些关键特质。气道高分泌不仅增加了呼吸道阻力，而且导致病原微生物的聚集增加，下呼吸道异常菌群质和量均有变化进一步加剧了气道的慢性炎症。随着咳嗽咳痰是慢阻肺患者急性加重高危因素的明确，以及对慢性支气管炎病理生理学的深入认识，针对黏液高分泌的新疗法已被用于治疗伴或不伴慢阻肺的吸烟者。降低黏液高分泌可使部分合并慢性支气管炎的吸烟患者(伴或不伴慢阻肺)获益，这可能成为未来治疗慢阻肺的新靶点。

        最新研究发现慢阻肺发病机制包括慢性炎症、黏液高分泌等与气道内异常增生的干细胞亚群有关，认为是这些变异的干细胞亚群驱动了慢阻肺气道的病理表现[15]，为干细胞治疗提供了新的思路。我们从支气管扩张的病例中也得到启示，在改善了慢性气道炎症反应和气道高分泌后，气道会重建，预示气道内干细胞在环境发生改变后对呼吸道有修复的作用[16]。

        参考文献

        1. Mullen JB, Wright JL, Wiggs BR, et al. Reassessment of inflammation of airways in chronic bronchitis. Br Med J 1985;291(6504):1235-1239

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        3. Vestbo J, Prescott E, Lange P. Association of chronic mucus hypersecretion with FEV1 decline and chronic obstructive pulmonary disease morbidity. Copenhagen City Heart Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1996;153(5):1530-1535

        4. Ekberg-Aronsson M, Pehrsson K, Nilsson JA,et al. Mortality in GOLD stages of COPD and its dependence on symptoms of chronic bronchitis. Respir Res 2005;6:98-107

        5. Burgel PR, Nesme-Meyer P, Chanez P, et al. Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in COPD subjects. Chest 2009;135(4):975-982

        6. Kim V, Zhao H, Regan E, et al. The St. George’s Respiratory Questionnaire definition of chronic bronchitis may be a better predictor of COPD exacerbations compared with the classic definition. Chest 2019;156(4):685-695

        7. Burgel PR. Chronic cough and suptum production: A clinical COPD phenotype? Eur Resp J 2012;40:4-6

        8. Lahousse L, Seys LJM, Joos GF,et al. Epidemiology and impact of chronic bronchitis in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2017;50(2)

        9. Deslee G, Burgel PR, Escamilla R, et al. Impact of current cough on health-related quality of life in patients with COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2016;11:2091-2097

        10. Kesimer M, Ford AA, Ceppe A, et al. Airway mucin concentration as a marker of chronic bronchitis. N Engl J Med 2017;377(10):911-922

        11. Kesimer M, Smith BM, Ceppe A, et al. Mucin concentrations and peripheral airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2018;198(11):1453-1456

        12. Martin C, Frija-Masson J, Burgel PR. Targeting mucus hypersecretion: New therapeutic opportunities for COPD? Drugs 2014;74(10):1073-1089

        13. Berkhof FF, Doornewaard-ten Hertog NE, Uil SM,et al. Azithromycin and cough-specific health status in patients with chronic obstructive pulmonary disease and chronic cough: a randomised controlled trial. Respir Res 2013;14:125

        14. Tagaya E, Yagi O, Sato A, et al. Effect of tiotropium on mucus hypersecretion and airway clearance in patients with COPD. Pulm Pharmacol Ther 2016;39:81-84

        15. Wei Rao, Shan Wang, Marcin Duleba,et al. Regenerative Metaplastic Clones in COPD Lung Drive Inflammation and Fibrosis. Cell 2020; DOI: 10.1016/j.cell.2020.03.047

        16. 侯东妮，宋元林。成人支气管扩张症影像学逆转一例并文献复习。国际呼吸杂志 2018;3(38)：454-456