病史概要及经验教训

        尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointes,TdP)是一种恶性心率失常，可由多种因素导致QT间期延长进而促其发生。

        本文报道的1例晚期肺腺癌合并脑、骨转移患者，初始服用吉非替尼靶向治疗，后出现耐药，二次基因检测发现T790M突变阳性，改为奥希替尼靶向治疗，后续出现腹泻、电解质紊乱、心功能下降、白细胞减少、QTc间期延长等不同严重程度的不良反应。住院期间发生了院内感染，合用莫西沙星后突发TdP，最终因该心脏事件死亡。

        此次心脏事件由奥希替尼靶向治疗、莫西沙星及患者自身等多种因素所致，提示临床医生在处方合并用药方面需要慎重全面考虑。

        病例详述

        男患，85岁，因“确诊左肺腺癌IVB期1年，再发胸闷气喘6天”入院。

        患者1年前因无明显诱因下咳嗽咳痰，胸闷伴乏力，至我院就诊。最终诊断左肺腺癌伴脑、骨转移(T4N1M1c，IVB期)。基因检测结果：EGFR基因21外显子L861Q阳性。予口服吉非替尼靶向治疗。服药4个月后复查胸部CT示肿瘤病灶进展，再次基因检测：EGFR基因20外显子T790M阳性，治疗方案调整为甲磺酸奥希替尼片靶向治疗。超声心动图：左室射血分数(LVEF)73%。奥希替尼服用半月后出现腹泻与便秘交替，腹泻为主，期间多次至门诊就诊予止泻及维持电解质治疗，疗效评估部分缓解。此次入住我院时腹泻严重，评估NCI-CTCAE V5.0归并3级。

        入院查体：T 36℃ ，P 86次/分，R 20次/分，BP 99/64 mmHg。查胸部CT示左上肺肿瘤较前增大，双侧胸腔积液;电解质：钾2.94 mmol/L;血常规：白细胞 1.16×109/L，中性粒细胞 0.56×109/L，血红蛋白78 g/L，血小板 82×109/L;超声心动图：LVEF 41%;心电图：窦性心律，左前分支阻滞，QTc间期484 ms(图1);入院后暂停奥希替尼，予比阿培南预防性抗感染，重组人粒细胞刺激因子升白细胞，止泻、补钾等治疗。入院第3日，出现发热，热峰39.1℃，加用莫西沙星抗感染治疗，滴注结束20分钟后，患者心电监护示尖端扭转型室性心动过速(图2)，并出现短暂晕厥。心电图：QTc间期647 ms。予以补镁、补钾、抗心律失常药物利多卡因急救，后患者未再发TdP。91h后心电图：QTc间期恢复至496 ms。后患者于入院第6日出现血压、脉氧下降、神志欠清，家属不考虑有创抢救措施，办理出院。

        图1 入院时心电图

        图2 心电监护示TdP

        讨 论

        QT间期代表心室去极化和复极化过程的总时程，个体间存在差异，并受年龄、性别、心率、电解质、药物、心脏疾病、中枢神经系统疾病、代谢疾病、感染性疾病、肿瘤、发热等多种生理和病理因素的影响。美国心脏协会/美国心脏病学学会2010年发表的院内获得性长QT间期综合征防治建议中，推荐QTc间期正常参考值男性为470 ms，女性为480 ms。不论女性或男性，QTc间期>500ms均属于明显异常。随着QTc间期延长，发生TdP的风险增加。TdP是一种恶性心率失常，临床表现为以晕厥、搐搦或猝死为特征的临床综合征。

        一、该例奥希替尼引起的不良反应致QTc间期延长

        (1)腹泻、电解质紊乱

        本例患者治疗期间出现了严重的腹泻，叠加肿瘤疾病本身及药物导致的食欲不佳、进食减少，均可引起反复的电解质紊乱，导致低钾血症、低镁血症。另外，EGFR-TKI药物本身会有导致低镁血症发生的可能。已知低血钾为TdP的危险因素，低血镁也有相似的情况。

        (2)QTc间期延长、心功能下降

        奥希替尼引起QTc间期延长的不良反应事件发生率不高，且多为轻中度(1-2级)不良事件。本例患者超声心动图检查，仅半年即观察到LVEF下降，绝对下降达到32%。EGFR-TKI有左心室功能障碍不良反应的发生风险，目前现有的研究尚不能确定奥希替尼与心脏收缩力变化有因果关系。心功能不全等病理生理改变可引起心脏复极异常，合并其他危险因素，促发TdP。因此，建议在EGFR-TKI治疗前及治疗期间进行心电图、心功能的评估，便于早期发现药物相关不良事件。

        (3)白细胞减少

        本例患者血常规检查示全血细胞减少，另外，患者长期腹泻致消化道吸收不良和营养不足，也会导致免疫功能低下。该患者免疫功能低下引起的感染、发热，为QTc间期延长增加了危险因素。

        二、莫西沙星诱发了尖端扭转型室性心动过速的发生

        莫西沙星是第四代广谱氟喹诺酮类抗菌药物，其引起QTc间期延长的不良反应发生风险较其他喹诺酮类药物(如环丙沙星、左氧氟沙星等)为高，更易引起严重室性心率失常。

        图3 多种因素致TdP发生

        这例肺腺癌患者，在使用奥希替尼治疗过程中，出现了腹泻、电解质紊乱、心功能下降、白细胞减少、QTc间期延长等不良反应，住院后发生了院内感染，加用莫西沙星后出现了TdP。尽管全球迄今仍罕见奥希替尼和莫西沙星联合使用过程中诱导TdP的病例报道，但这仍提示我们临床医生需要识别具有高危因素的病患，并在联合用药方面予全方位考虑，以最大限度避免此类事件的发生。

        有兴趣的读者可以浏览全文详细内容：Shuang Bian, Xiaomiao Tang, Wei Lei. A Case of Torsades De Pointes Induced by the Third-Generation EGFR-TKI, Osimertinib Combined With Moxifloxacin. BMC Pulm Med. 2020; 20(1): 181。