患者是一位年轻女性，我们见到她的时候，体重只有25公斤，即使佩戴无创呼吸机躺下后血氧饱和度仍明显下降最低达50%。用她母亲的话说，自打出娘胎就开始生病，饱受慢性咳嗽、咳痰的折磨。反复多次在国内多家医院诊治，曾经有医生怀疑她有先天性肺囊肿的可能，但未确诊。

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        病例简介

        王女士，30岁，因“反复咳嗽、咳痰30年，加重1周”于2019年11月12日入住深圳市人民医院呼吸疾病研究所。

        据王母介绍，女儿自出生第7天就开始反复咳嗽、咳痰，逐渐出现活动后气促，从小就泡在抗生素里面，打针吃药比吃饭多。曾辗转于多家医院，诊断为“支气管扩张、支气管哮喘”。有医生怀疑她有先天性肺囊肿，但未确诊。王女士20多岁开始乏力加重，22岁时肺功能检查提示重度阻塞性通气功能障碍，血气分析示II型呼吸衰竭。26岁开始需要长期氧疗(3L/min)，也因此失去了工作能力。平素规律吸入布地奈德福莫特罗治疗，活动后气促程度稍缓解。3月前患者因气促加重在外院行气管插管+机械通气。痰培养提示耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌(黏液型)、白色假丝酵母菌。

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        我科诊治过程

        1. 入院评估

        入院查体：心率128次/分，呼吸32次/分，血氧饱和度 65%(5L/min)，BMI 10kg/m2。神清合作，恶液质，端坐体位，说话不成句。两肺呼吸音粗糙，可闻及散在细湿罗音，心腹查体无异常，双下肢无浮肿，四肢肌力IV级。

        入院后我们观察到王女士使用无创呼吸机的过程中，坐位时血氧饱和度最高能到98%(氧流量5L/min)，而躺下后血氧最低仅为50%，坐起后可逐渐缓解。母亲经常需要半夜把她叫醒坐起来，害怕她睡过去。这个有意思的现象也一直困扰着我们。

        入院后完善相关检查：

        血气分析：PH 7.27，PCO2 93.1mmHg，PO2 72.6mmHg，HCO3- 41.8mmol/L(BiPAP无创呼吸机，氧流量5L/min);

        血常规：白细胞计数 17.66×109/L，中性粒细胞百分数 90%，血红蛋白浓度 95g/L;

        肝功能：Alb 39.3g/L，总IgE 8.48U/mL，补体 C4 0.12g/L，IgG、IgA、IgM均正常;

        淋巴细胞亚群：NK细胞计数 32/μL(84～727/μL)，ANA+抗ENA+ANCA均阴性，肌炎谱(金域公司)阴性;

        痰培养：铜绿假单胞菌，半定量3+，占90%;

        诱导痰：痰中性粒细胞比例98.4%;

        心脏彩超：右房右室扩大，三尖瓣中度反流，左室整体收缩功能正常;

        副鼻窦CT：全组副鼻窦炎症;

        胸部CT：双肺支扩并感染，右心室增大，肺动脉干增粗，未见内脏转位。

        2. 入院诊断

        支气管扩张并感染;慢性II型呼吸衰竭;慢性肺源性心脏病;肺动脉高压;慢性鼻窦炎

        3. 病例特点

        (1)患者青年女性，婴儿期起病;

        (2)以反复咳嗽、咳痰为主要症状，后出现活动后气促症状，逐渐发展至 II型呼吸衰竭，四肢肌力减低;

        (3)月经不规律，未婚未育;

        (4)查体：双肺呼吸音粗，双下肺可闻及细湿性啰音，未闻及干啰音，四肢肌力IV级;

        (5)辅助检查：血气分析提示II型呼吸衰竭，白细胞总数及中性粒细胞比值增高，CT提示全组副鼻窦炎、双肺多发支气管扩张。

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        厘清真相

        1.患者自出生即出现反复咳嗽、咳痰，我们将疾病定位在先天性疾病。

        2. 胸部CT支气管扩张症诊断明确，我们以此为主线进行鉴别分析。支气管扩张症最常见的先天性病因为囊性纤维化(CF)，非囊性纤维化病因分类里包括了纤毛运动障碍、先天性支气管畸形和免疫缺陷等。

        CF是一种常染色体隐性遗传病，诊断标准为至少1个与囊性纤维化症状相符的靶器官病变及CF跨膜传导调节因子功能缺陷证据，如肝脏胰腺硬化、不同部位汗液氯离子脓毒增高、同源染色体CFTR基因突变。

        纤毛运动障碍综合征是由于纤毛运动异常引起的一组遗传异质性疾病，可表现为反复支气管感染、鼻窦炎、内脏转位、不孕不育。诊断主要依靠典型的病史及纤毛电镜结果或基因诊断。文献报道，纤毛运动障碍综合征发病年龄在10～29岁之间，主要症状为咳嗽、咳痰、咯血、中耳炎等，血气分析可出现不同程度的低氧，但较少在年轻时发展至呼吸衰竭。

        先天性支气管畸形可见于支气管软骨、肌肉、弹力纤维发育缺陷，如Williams-Campbell综合征、Mounier-Kuhn综合征等，前者可通过基因检测诊断，后者胸部影像学可见到异常扩张的气管及支气管。

        3. 即使患者支气管扩张症诊断明确，但从其自2012年以来的CT来看，支扩并非十分严重，可否解释患者难以纠正的II呼吸衰竭。

        为此，我们进行了呼吸系统遗传病相关基因筛查，发现了2个位于RSPH4A(NM#001010892)基因6q22.1的致病突变位点，cDNA水平分别是c.194_224delins14和c.298delG，表现为复合杂合致病。RSPH4A为纤毛运动障碍综合征已知的遗传致病基因。再回顾病史，患者有咳嗽、咳痰、鼻窦炎等纤毛运动障碍综合征典型病史，且有携带致病基因复合杂合致病性突变，可明确诊断。

        但令我们惊讶的是，基因筛查还发现位于2q31.2的TTN(NM#133378.4)基因突变。此基因突变可引起遗传性肌病伴早期呼吸衰竭，以常染色体显性的方式遗传。我们再次将患者整个病史进行复盘。该患者除了反复咳嗽、咳痰外，另一突出症状是20岁之后消瘦、乏力并逐渐出现四肢肌力减退等消耗性症状，回忆起之前患者卧位血氧饱和度明显下降，考虑是否为遗传性肌病累及膈肌所致。患者入院时BMI仅10kg/m2，十分消瘦，我们首先考虑是否因患者呼吸衰竭导致食欲欠佳进而发生营养不良，但血白蛋白作为营养评估的重要指标，达到了39g/L，并无明显下降。结合患者基因检测的结果，患者的呼吸衰竭可能更多应归因于肌肉性疾病所致。

        然而，非常遗憾的是，等到基因检测结果出炉，我们想联系患者返院进一步行肌电图等相关检查时，随访患者已经在家中去世。

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        点 评

        深圳市呼吸疾病研究所曾经诊断过多例纤毛运动障碍综合征，但王女士是我所诊断的第一例纤毛运动障碍合并遗传性肌病的患者。在深圳市呼吸疾病研究所陈荣昌所长的指导下，曾就该病例与北京301医院刘又宁教授进行了疑难病例讨论。TTN基因致病性变异可引起遗传性肌病伴早期呼吸衰竭(HMERF)或迟发型胫骨肌肉萎缩症(TMD)，均以常染色体显性的方式遗传。HMERF患者通常在20岁以后发病，表现为四肢近端的肌肉无力，早期即伴有呼吸肌特别是隔膜肌受累。TMD患者通常在成人晚期发病，表现为下肢前腔室肌肉的萎缩和无力，跨阈步态等。患者20岁之后四肢乏力逐渐加重，发展至严重的呼吸功能衰竭乃至死亡，临床上符合HMEFR的发病过程。目前尚未见这两种罕见病合并存在的报道。