慢性荨麻疹是指皮肤出现瘙痒性风疹，有时伴有血管性水肿，并且疾病活动持续至少6周的一种疾病。由于大多数病例没有已知的诱发因素，因此被定义为慢性自发性荨麻疹(CSU)。约0.75%的儿童患有CSU1，严重影响到患儿的生活质量和学习成绩。成人CSU的初始治疗推荐使用第二代抗组胺药，二线治疗则需增加抗组胺药的用量，最高可至正常剂量的四倍。如果症状仍然无法完全得到控制，则推荐附加三线治疗药物——奥马珠单抗(人源化抗IgE单克隆抗体)。类似的治疗方案也同样可用于儿童，尽管其安全性和有效性在这一人群中还未得到完全证实2。

        最近有文献综述指出，第二代抗组胺药物在儿童CSU的治疗中具有良好的疗效，也有一些报道了奥马珠单抗在儿童难治性CSU中的应用3。本期我将通过最新发表的一项多中心、回顾性、系列病例研究2，为大家带来国外将奥马珠单抗作为三线药物治疗难治性CSU患儿的经验。

        方 法

        一项在以色列5所三级护理中心的免疫科/皮肤科进行的多中心、回顾性研究。纳入19例由过敏科医生/皮肤科医生临床诊断为CSU的<18岁患者。所有患者均接受了四倍于常规剂量的抗组胺药物治疗，同时接受孟鲁司特治疗，并在症状急性发作时使用糖皮质激素治疗。如果患者症状在6个月内没有得到改善，则附加奥马珠单抗作为三线治疗，多数患者使用了奥马珠单抗300mg/4周的标准剂量治疗。在整个奥马珠单抗治疗期间或症状缓解期间对患者进行随访。

        使用患者电子病历(EMR)来确定人口统计学数据、伴随症状、并发特应性/自身免疫性疾病情况和治疗应答情况。但没有使用标准化的临床评分系统(如荨麻疹活动评分/ UAS7)来评估患者病情，因为在儿童患者中该检测方法的依从性和一致性较差。

        结 果

        患者特征

        19例患者中有9例在<12岁时即确诊了CSU;约四分之一的患者有伴随过敏性疾病;近一半的患者身免疫抗体呈阳性(包括抗核，抗Smith，抗甲状腺过氧化物酶，抗核糖核蛋白和抗组织转谷氨酰胺酶抗体)，其中4例之后被诊断为自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮，青少年特发性关节炎[JIA]，甲状腺功能亢进症或乳糜泻)(表1)。

        表1.患者特征

        治疗效果

        应答率84%

        19例患者中有16例(84%)对奥马珠单抗治疗产生应答。开始接受奥马珠单抗治疗的患者年龄范围在8-18岁之间，其中7例患者年龄小于12岁。除2例患者外，其余患者均使用奥马珠单抗300mg/4周进行治疗，其中对奥马珠单抗治疗应答良好的患者则继续治疗6-24个月。

        应答患者中81%为完全应答

        使用奥马珠单抗治疗的应答者的症状均在治疗开始前几天到2个月内得到显著改善。16例应答者中有13例完全缓解，大约一半的应答者在奥马珠单抗单药治疗中得到持续缓解。另外3例患者则为部分缓解。1例患者在同时使用糖皮质激素、抗组胺药(4倍于正常剂量)、孟鲁司特和600mg/月奥马珠单抗治疗后改善至无症状。2例患者最初对奥马珠单抗治疗有所应答，但在6-12个月内症状复发，最终在加入环孢霉素A后症状得到缓解(图1)。

        图1.奥马珠单抗应答情况

        安全性

        奥马珠单抗治疗耐受性良好，甚至在年龄最小的患者中也未见不良反应事件的发生。

        思 考

        目前奥马珠单抗在中国适应症仅为中重度哮喘4，但美国、欧洲、日韩等国早已批准其用于对H1抗组胺治疗控制不佳、≥12岁成人和青少年CSU患者的附加治疗5-7。在此回顾性研究中我们发现，儿童CSU患者对三线治疗奥马珠单抗应答良好，84%的患者症状得到缓解，而这一应答率成人CSU患者相似。本研究中，奥马珠单抗在大多数病例中给予了300mg/4周的标准剂量进行治疗，结果证明，奥马珠单抗在12岁以下的儿童CSU患者中安全性和依从性良好，但请注意此为超说明用药。因此，此研究支持其在儿童中的使用，剂量和使用间隔与成人相似。

        值得注意的是本次研究中有2例患者对奥马珠单抗的初始应答良好，但在6-12个月的有效治疗之后突然无应答。这个原因比较令人费解，而且似乎与患者的年龄/性别、CSU持续时间、奥马珠单抗的剂量、伴随的特应性/自身免疫性疾病或治疗依从性没有绝对关系。由于无应答者的数量过少，目前还无法得出具有统计学意义的结论2。不过环孢霉素A作为四线治疗药物在此种情况下起到了有力的疗效。有文献建议在奥马珠单抗治疗至少6个月，且已尝试增加了剂量和/或缩短治疗间期后，可尝试附加环孢素2 mg/kg8。

        至于3例奥马珠单抗无应答的患者，1例在2两个月内尝试使用3次奥马珠单抗注射(达到450mg/月)结果无应答，另外1例伴随全身性JIA，在接受糖皮质激素治疗后病情得到缓解，最后一例患有严重特应性皮炎。我个人认为，此研究中对于第1例无应答患者可能存在评估时间过早的问题。通常在成人CSU患者中我们推荐使用奥马珠单抗治疗6个月时再评估应答情况8，因为奥马珠单抗CSU III期研究显示患者在24周治疗期内应答率持续升高，而且奥马珠单抗300mg/4周组在12周时未取得良好控制 (UAS7≤6)的患者中，有58%在第13-24周取得了良好控制9-11。除了评估时间外，对奥马珠单抗无应答的CSU患者还可尝试增加使用剂量或缩短使用间期的方法8。一项回顾性观察性研究显示8，在奥马珠单抗治疗3个月结束时，79例原先部分应答或不应答(UAS>7)的患者中，分别有43例和16例通过使用450mg/4w和600mg/4w达到UAS7≤6的结果。也有报道称，对于部分应答或无应答的患者，缩短治疗间期可使患者完全应答8。

        奥马珠单抗在儿童CSU中的应用除此研究外，还有一项随机对照研究12，纳入30例6-12岁难治性CSU儿童患者，接受四次皮下注射奥马珠单抗或安慰剂治疗，结果显示，奥马珠单抗显著降低了嗜碱性粒细胞和浆细胞样树突状细胞表面的FcεRI 表达，在16周和32周时，奥马珠单抗也显著降低了UAS和IgE水平。此外，一项前瞻性研究13纳入了10例7-17岁对抗组胺药耐药的CSU儿童患者，16周后，奥马珠单抗在7天内将UAS7治疗前的平均27分降低到治疗后的平均13分(4例患者的UAS7=0)，并将10例患者的UCT评分从4.8分增加到11.9分。10例患者中有7例患者减少或停止了抗组胺药物的使用，且奥马珠单抗治疗组未观察到严重不良事件(AEs)。尽管已有多项研究表明奥马珠单抗在儿童CSU患者中的疗效与安全性良好，但总体研究数量和样本量仍然较少，其治疗12岁以下儿童CSU的安全性和有效性尚未得到完全证实，尚不推荐在这个年龄段使用奥马珠单抗，但其治疗前景尤可期待。

        结 论

        该研究表明，奥马珠单抗治疗儿童难治性CSU患者的疗效与安全性良好，应答率与成人患者相似。

        参考文献

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