前 言

        慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种存在个体差异的异质性疾病。亚洲存在独特的与COPD相关的风险因素，如不同的地理环境、气候、文化习俗、卫生保健政策和资源可用性等[1]，造成了COPD不同的临床表型。与西方患者相比，亚洲男性和不吸烟患者更多，症状更少[2-3]。

        “中国成人肺部健康研究”显示COPD患病率为8.6%，近1亿人，是一项明确的公共卫生优先关注焦点[4]。另一项研究估测中国COPD的患病率约为13.6%[5]。而包括马来西亚、新加坡和香港等东南亚有限的统计数据表明华人中CODP患者的死亡率很高[6]。

        鉴于中国COPD患者的高负担和高死亡率，有必要更好了解潜在疾病群(或亚群)的存在，以便改进风险分层施行靶向干预。

        方 法

        招募条件：华人，年龄≥40岁，主要诊断为COPD稳定期，2012年1月至2018年12月就诊于以下医院呼吸科门诊：①新加坡(新加坡中央医院、樟宜综合医院、新加坡陈笃生医院);②马来西亚(爱尔兰皇家外科医学院和都柏林大学马来西亚分校、马来亚大学医院);③香港(威尔斯亲王医院)。

        将患者提前纳入衍生组和验证组，每名患者随访2年。同时对COPD患者的一个亚群(n = 336)进行全身性细胞因子评估，以确定炎症模型和炎症网络是否具衍生组的特征。

        结 果

        共确定了5个患者集群，包括①陈旧性肺结核(Ex-TB);②合并188bet在线平台网址 ;③低共患病：低风险(LCLR);④低共患病：高风险(LCHR);⑤合并心血管疾病(CVS)。 发现CVS 组和Ex-TB组的死亡率最高(图1)。

        2年死亡率最高的是CVS(43.0%)和Ex-TB(26.0%)组，经数据校正后仍然显著(图2)。

        之后，选中6个细胞因子(TNF-R1、TNF-R2、VEGF、PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB)进行集群间验证，并与一组非COPD(健康)对照组(n = 24)进行比较，TNF-R2升高与症状严重和恶化程度显著相关而与集群无关。与每个集群有关的单个细胞因子如下：CVS组为TNF-R2 和PDGF-AA，Ex-TB组为VEGF，LCHR组为PDGF-AB和PDGF-BB (图3)。

        接下来评估炎症网络中细胞因子是如何“相互作用”的及其复杂性。CVS集群(死亡率最高)显示出最复杂的网络，其中阳性细胞因子和细胞因子相互作用的数量最多。与衍生和验证组中观察到的死亡率相一致，Ex-TB和紧随其后的LCHR、188bet在线平台网址 和LCLR集群分别显示出的细胞因子网络复杂性梯度降低(图4)。

        与GOLD ABCD组和常规GOLD分期相比，还评估了“集群”。尽管被常规GOLD组归类为“低风险”，但CVS和Ex-TB组的预后很差，需要在中国人群中进行早期识别。

        结 论

        该研究描述了中国COPD患者的新“集群”， 包括2个“高风险”集群。CVS和Ex-TB集群显示出高死亡率、明显的炎症和复杂的细胞因子网络。中国COPD患者的临床及炎症危险分层应得到重视，以便进行有针对性的干预从而改善疾病预后。

        讨 论

        在整个研究中，评估了1 480名中国COPD患者，描述了5个 “集群”。CVS和Ex-TB集群显示出高死亡风险。集群分类显示了死亡率结果的差异，并与炎症信号和细胞因子网络的复杂性有关。

        CVS集群的最高死亡风险值得关注，先前数据表明，COPD并发心血管疾病的治疗不足[7]。一些研究报道了COPD并发188bet在线平台网址 的死亡率增加[8-9]。然而，此研究中，与“高风险” CVS和 Ex-TB “集群”相比，188bet在线平台网址 集群的预后更好。LCHR集群中目前吸烟者的比例较高，LCLR集群中既往吸烟者占多数，这说明戒烟对COPD的自然进程及预后有好处[10-11]。

        点 评

        此项最大规模的多中心研究，使用严格的诊断标准，包括纵向随访以及单独评估的验证和衍生队列[12]，但由于仅限于三级医院，数据难以推广到以轻症患者为主的社区;且男性占比90%以上，尽管这在亚洲COPD人群中具有代表性[2-3]，但研究结果对女性患者不具普适性。由于招募集群的所有临床数据均在募集时进行了整理，有关此集群或患者的稳定性随时间的变化仍是后续值得关注的研究领域。

        参考文献

        [1]Tan WC, Ng TP. COPD in Asia: where East meets West. Chest 2008;133(2):517-527

        [2]Martin A, Badrick E, Mathur R, et al. Effect ofethnicity on the prevalence, severity, and management of COPD in general practice. Br J Gen Pract 2012;62(595):e76- 81

        [3]Wedzicha JA, Zhong N, Ichinose M, et al. Indacaterol/glycopyrronium versus salmeterol/fluticasone in Asian patients with COPD at ahigh risk of exacerbations: results from the FLAME study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2017;12:339-349

        [4]Wang C, Xu J, Yang L, et al. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (theChina Pulmonary Health [CPH] study): a national cross-sectional study. Lancet 2018;391(10131):1706-1717

        [5]Fang L, Gao P, Bao H, et al. Chronic obstructive pulmonary disease in China: a nationwide prevalence study. Lancet Respir Med 2018;6(6):421-430

        [6]Lopez AD, Shibuya K, Rao C, et al. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections. Eur Respir J 2006;27(2):397-412

        [7]Kubota Y, Tay WT, Asai K, et al. Chronic obstructive pulmonary disease and beta-blocker treatment in Asian patients with heart failure.ESC Heart Fail 2018;5(2):297-305

        [8]Burgel PR, Paillasseur JL, Janssens W, et al. A simple algorithm for the identification of clinical COPD phenotypes. Eur Respir J 2017;50(5)

        [9]Mannino DM, Thorn D, Swensen A,et al. Prevalence and outcomes of diabetes, hypertension and cardiovascular disease in COPD. Eur Respir J 2008;32(4):962-969

        [10]Godtfredsen NS, Lam TH, Hansel TT, et al. COPD- related morbidity and mortality after smoking cessation: status of the evidence. Eur Respir J 2008;32(4):844-853

        [11]Anthonisen NR, Skeans MA, Wise RA, et al.The effects of a smoking cessation intervention on 14.5-year mortality: a randomized clinical trial. Ann Intern Med 2005;142(4):233-239

        [12]Bhatt SP, Balte PP, Schwartz JE, et al.Discriminative Accuracy of FEV1:FVC Thresholds for COPD-Related Hospitalization and MortalityDiscriminative Accuracy of FEV1:FVC Thresholds for COPD-Related Hospitalization and MortalityDiscriminative Accuracy of FEV1:FVC Thresholds for COPD-Related Hospitalization and Mortality. JAMA 2019;321(24):2438-2447