肺静脉闭塞症发病机制研究探索-TGFβ/Smad3信号通路
肺静脉闭塞病(Pulmonary Veno-occlusive Disease，PVOD)是一种累及心肺的临床病理综合征，其临床特点主要为肺小静脉和毛细血管进行性闭塞，继而导致肺血管阻力增加、右心功能衰竭。其临床表现为隐匿性疲劳和进行性呼吸困难为主，在最新的肺动脉高压临床分型中被归为I型肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension，PAH)的一个亚型。
2020年11月3日，广州医科大学附属第一医院、广州呼吸健康研究院、呼吸疾病国家重点实验室肺血管病学组在药理学权威期刊British Journal of Pharmacology (影响因子：7.73)在线发表了关于肺静脉闭塞病发病机制和治疗相关基础研究论文“Mitomycin C Induces Pulmonary Vascular Endothelial-to-mesenchymal Transition and Pulmonary Veno-occlusive Disease via Smad3-dependent Pathway in Rats”。呼吸疾病国家重点实验室王健教授和杨凯副教授为本文的共同通讯作者，张晨婷博士、卢文菊教授、罗晓韵硕士为共同第一作者。
肺静脉闭塞病(Pulmonary Veno-occlusive Disease，PVOD)是一种累及心肺的临床病理综合征，其临床特点主要为肺小静脉和毛细血管进行性闭塞，继而导致肺血管阻力增加、右心功能衰竭。其临床表现为隐匿性疲劳和进行性呼吸困难为主，在最新的肺动脉高压临床分型中被归为I型肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension，PAH)的一个亚型。PVOD与PAH的临床表现和血流动力学极为相似，不易被鉴别，极易误诊。据统计，PAH中有5-25% 的可能为PVOD。PVOD主要表现为肺毛细血管增生、弥漫性肺小静脉闭塞及动脉重塑。与PAH不同的是，PVOD没有明显的纤维素性坏死、血管丛样病变和血管瘤样病变。值得注意的是，PAH与PVOD对肺动脉高压靶向药物的反应截然不同，PVOD患者因误诊而使用肺动脉高压靶向药物治疗，反而可能会导致严重的肺水肿。PVOD的病因尚不完全清楚，因此，深入探讨其发病机制及其与PAH的区别将有助于更好的设计针对PVOD患者的个性化、高效治疗方案。
课题组成功建立了丝裂霉素(Mitomycin C，MMC)诱导的PVOD大鼠模型，并发现在PVOD患者和PVOD大鼠的肺组织中存在内皮细胞间质转化(Endothelial-mesenchymal transition，EndoMT)，导致血管内皮细胞表型及功能改变，过度增殖，引起肺微血管重塑和闭塞。进一步研究发现，TGFβ/Smad3信号通路在EndoMT过程中发挥重要作用，而Smad3抑制剂SIS3通过特异性抑制其磷酸化，抑制TGFβ/Smad3通路的激活，从而抑制EndoMT的发生，显著延缓PVOD大鼠模型的疾病进程，有望成为PVOD的潜在、有效治疗策略。
致谢：本研究得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划、高层次人才计划、广东省珠江人才计划本土创新科研团队项目、广东省自然科学基金等基金资助。
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