引 言

        过去20年间哮喘治疗理念发生了深刻变化，已从最初的标准治疗方案发展为当前基于哮喘患者不同临床表型的个体化治疗方案(精准医疗)。其中，一些新研制的具有免疫调节作用的生物制剂具备精准、高效和不良反应轻微的特点，为难治性哮喘的治疗带来了重大的突破。

        主要结果

        1.为更好地了解哮喘目前和未来的免疫调节方法，首先回顾一下20世纪和21世纪哮喘药物治疗的里程碑(表1)。

        表1 哮喘药理学史

        2.为更好了解哮喘复杂的免疫病理过程，对基于特定性状开发新的、更有效的免疫调节策略至关重要。哮喘是一种与特定细胞因子分泌、炎细胞典型分布、黏液分泌过多以及气道结构细胞功能障碍有关的慢性气道炎症性疾病。

        气道上皮细胞暴露于过敏原、细菌等有害刺激后会异常分泌炎性介质(如IL-33、IL-25或TSLP)，从而改变上皮下基质和神经元、血管和平滑肌细胞的功能，并吸引和激活特定的免疫细胞。树突细胞、T细胞(Th1、Th2、Th9、Th17、Th22)、B细胞、固有淋巴细胞(ILC)等多种免疫细胞均参与了哮喘的气道炎症。

        根据哮喘的气道炎症特点，将哮喘分为“高2型炎症哮喘”和“低2型炎症哮喘”。目前已有的“高2型炎症哮喘” 的生物学标志物包括痰或外周血中嗜酸性粒细胞数量增加、呼出气NO(FeNO)增加或存在典型过敏。

        其中“高2型炎症哮喘”又包括2种主要致病途径(图1)：Th2细胞为核心的适应性免疫系统和ILC2细胞为核心的固有免疫系统。抗原特异性的Th2细胞被摄取变应原后的树突状细胞激活，分泌2型细胞因子如IL-4、IL-5或IL-13，调控和维持气道过敏性炎症。ILC2细胞被上皮的细胞因子(IL-25、IL-33、TSLP)激活，分泌大量2型细胞因子并可促进杯状细胞化生和肥大细胞生长和存活的IL-9。目前认为Th2通路与早发性、过敏性哮喘相关，而ILC2通路与成年发病、非过敏性哮喘相关。但哮喘患者可以同时激活这两种途径，且似乎每个患者的临床特征在于这些途径不同程度的混合。

        有部分诊断为哮喘的患者没有显示任何2型炎症生物标志物，被归类为“低 2型炎症哮喘”。目前这类哮喘患者的免疫病理过程尚不明确，且治疗药物不多。

        图1 “高2型炎症”哮喘病理免疫过程

        表2 目前和未来可期的哮喘免疫调节治疗选择

        我的观点

        1.人们逐渐认识到哮喘是一种异质性疾病，因此哮喘治疗理念已从适用于所有哮喘患者的统一治疗方案逐渐演变为个体化的精准治疗。新的生物制剂具有不同的免疫调节作用，应根据不同的哮喘临床表型选择恰当的靶向治疗用药。

        2.目前哮喘免疫治疗仍处于起步发展阶段，部分的作用机制尚不明确，缺乏足够的安全性和有效性验证，并存在适应人群界定困难和价格昂贵等问题，在临床实践推广中仍存有一定的困难。

        3.目前哮喘免疫调节治疗药物主要靶向高2型炎症通路，但部分重症哮喘患者表现为低2型炎症哮喘，其对高2型炎症通路的靶向药物无应答。目前对低2型炎症哮喘的发病机制和病理免疫过程认识尚不清楚，需要进一步加强基础和临床研究，寻找低2型炎症的治疗靶标及研制药物。

        4.哮喘的精准治疗目前主要针对重症哮喘，尤其是第5级治疗仍不能控制的哮喘。由于生物靶向药物价格昂贵，限制了其临床应用。

        5.哮喘的免疫调控形成复杂的网络，除了加大免疫细胞研究外，加强对哮喘基因型(genotype)、哮喘内型(endotype)及遗传药理学(pharmacogenetics)的研究，有望取得更好的突破。

        参考文献

        Marek Lommatzsch. Immune Modulation in Asthma: Current Concepts and Future Strategies. Respiration. 2020 Jun 8;1-11. doi: 10.1159/000506651