间质性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)是一组以肺泡单位的炎症和间质纤维化为基本病变的异质性非肿瘤性和非感染性疾病的总称。目前已有200种以上的相关疾病囊括在ILD之下，其中不少疾病并不常见，甚至罕见。以下分享一例胸腺瘤相关自身免疫所致ILD的少见病例，胸腺瘤术后肺部病变仍反复，该病的诊断及治疗均有很大挑战。

01

病例简介

匡叔今年49岁，是一名油漆工，3年前(2017.5)无明显诱因出现阵发性咳嗽、活动后气促，无咳痰、喘息、无发热，无关节肿痛。

于当地医院行胸部CT示：“1.左前纵膈占位，考虑胸腺瘤;2.两肺支气管扩张并感染”，予抗感染治疗后咳嗽、气促无好转。后为求进一步诊治于2017.8.01入住我科。自起病以来，无发热、乏力、盗汗、咯血，精神、睡眠、食欲一般，大小便正常，体重无明显变化。

既往史：诊断“过敏性鼻炎”17年，诊断“白癜风”1月。

个人史：吸烟10年，约20支/天，油漆、粉尘接触史20年。

专科查体：神清，SPO2：93%(吸空气下)，听诊双肺呼吸音清，双肺未闻及干湿啰音。无关节肿痛、皮疹等。

02

辅助检查

血常规、生化、肝功、肿瘤指标无异常。风湿免疫：ANA 51.46 U/mL;抗Ro-52抗体(+)，余阴性。KL-6：833U/mL。

肺功能示：中度限制性通气功能障碍;弥散功能中度下降。

2018.8胸部HRCT增强(图1)示:1.前中上纵隔肿瘤，考虑非侵袭性胸腺瘤。2.拟两肺间质性炎症;两上肺部分支气管牵拉性支扩。

图1. 胸部HRCT增强

1. 前中上纵隔肿瘤，考虑非侵袭性胸腺瘤。2.拟两肺间质性炎症;两上肺部分支气管牵拉性支扩。

03

病史总结

中年男性，慢性病程;

以反复咳嗽、气促为主要表现;

实验室检查示：ANA 51.46 U/mL;抗Ro-52抗体(+)，KL-6：833U/mL。

肺功能示：中度限制性通气功能障碍;弥散功能中度下降;

胸部CT示前中上纵隔肿物，两肺间质性炎症。

我 科 诊 治 过 程

1、初步考虑：

罗群教授指出：结合患者病史、体征及辅助检查，目前诊断考虑：1、间质性肺炎2、前纵膈占位：胸腺瘤可能性大3、白癜风4、过敏性鼻炎。肺间质性病变可能与胸腺瘤有关，建议行胸腺瘤切除及肺组织活检，并于2017.8.09经电视辅助胸腔镜行“左前纵膈肿物切除术+左肺楔形活检术”，病理回报如图2、3。

图2. 前纵隔肿物病理

组织改变为B型胸腺瘤(B2型为主，有部分为B1型)，并见有增生的胸腺组织。

图3. 肺活检病理

左肺(左上肺舌段、左下肺前基底段)组织改变为UIP重叠NSIP及OP。

2、病情分析：

罗群主任查房示：患者无职业、环境及药物暴露史，没有结缔组织病(CTD)的临床表现，患者肺部影像表现与CTD-ILD影像特点不符，诊断职业、环境、药物、CTD-ILD依据不足。结合病史、胸部CT及肺活检病理，考虑肺间质病变为胸腺瘤自身免疫累及到肺，引起肺的损伤。

胸腺瘤为起源于胸腺上皮细胞的形态异质性肿瘤，为前纵膈最常见的肿瘤(50%);胸腺瘤可产生T淋巴细胞，但正常的正选、负选以及调节T淋巴细胞的生成受损;胸腺瘤可引起多器官受累，胸腺瘤相关多器官自身免疫(TAMA)发病机制及临床表现类似造血干细胞移植术后GVHD，是由T淋巴细胞介导多器官损伤，包括肝脏、肠道、皮肤等，肺的累及相关报道较少;

TAMA肺累及的病理改变为肺实质和气道周围的淋巴细胞浸润，以CD4淋巴细胞为主。有文献报道胸腺瘤合并非特异性间质性肺炎(NSIP)1。

本例患者为胸腺瘤合并UIP重叠NSIP及OP的病例，该例患者胸腺瘤切除后肺部间质病变能否改善需要我们进一步随访观察。

治疗方案:胸腺瘤切除术后及出院后予甲泼尼龙片24mg qd，逐渐减量至8mg qod维持及调节免疫治疗。

随 访

1. 藕断：胸腺瘤切除术后一年随访，患者症状、肺功能及肺部影像均改善

患者分别于2017.12和2018.6于我院复诊，期间因该患者抵抗力差，容易发生呼吸道感染，继续甲泼尼龙片8mg qod维持同时予阿奇霉素调节免疫治疗;肺部仍有纤维化，予加用吡菲尼酮抗纤维化治疗。诉咳嗽、气促症状较前好转。肺功能示弥散功能较前改善(表1)。复查胸部CT肺部病变较前吸收(图4)。

表1 肺通气功能及弥散功能

2017.8 2017.12 2018.6

图4胸部HRCT前后对比

2、丝“恋”：继续随访两年，患者病情反复，肺间质病变加重

1年余前患者因反复呼吸道感染自行停用甲泼尼龙;患者反复出现咳嗽、活动后气促症状逐渐加重，多次于当地医院予抗感染及对症治疗后症状可稍好转，但仍反复。

2020.5患者因咳嗽、咳大量黄白粘痰、气促加重，伴恶心干呕，于当地医院复查胸部CT示：肺纤维化较前明显进展，予抗感染等治疗后上述症状无明显好转，遂至我院进一步诊治。

专科查体：神清，血氧饱和度93%(吸空气下)，听诊双肺呼吸音粗，双肺可闻及湿啰音，以右肺为著。

辅助检查：三大常规、CX3生化、肝功、凝血四项、肿瘤指标无明显异常。血清和痰病原学检测阴性。血管炎五项: pANCA(+)、效价 1:32, 余阴性; 抗核抗体效价 1:1000, 抗核抗体核型 核颗粒型1:1000, 胞浆颗粒型1:320; 胸部CT变化如图5所示，肺功能因气促明显，无法配合完成。

图5 胸部HRCT (上：2018.6，下：2020.6)

罗群主任查房示：患者为胸腺瘤合并UIP重叠NSIP及OP，胸腺瘤切除术后1年症状、肺功能和胸部CT影像较前改善。近1年余咳嗽、咳痰、气促反复发作，较前加重，胸部CT示肺间质病变较前明显进展。现患者肺部病变加重考虑两个方面的原因：1、胸腺瘤相关自身免疫引起肺损伤仍存在以及患者停用激素;2、患者抵抗力低，反复呼吸道感染，加重肺纤维化，形成恶性循环。

治疗方案调整：

1.抗感染：先后使用美罗培南、左氧氟沙星、伏立康唑;

2.抗病毒：喜炎平;

3.免疫抑制：环磷酰胺0.6g(2020.6.18), 0.6g(2020.6.24);

4.抗纤维化：吡非尼酮;

5.低流量吸氧及支持对症治疗。

患者转归：患者无发热，咳嗽仍明显，咳少量白粘痰，不易咳出，自觉气促症状较前好转。出院后继续随访，予甲泼尼龙片16mg qd、环孢素50mg bid免疫抑制，以及吡非尼酮抗纤维化治疗。

罗群主任点评

本病例为一例胸腺瘤相关自身免疫所致间质性肺病，该病例的诊断和治疗均具有一定的挑战。

首先，诊断方面，患者初诊发现纵膈占位，病理证实为胸腺瘤，同时存在肺部间质性病变。肺部病变的原因，间质性病变分类方面：患者无职业、环境及药物暴露史，没有结缔组织病(CTD)的临床表现，肺部影像表现与CTD-ILD不符，即诊断职业、环境、药物、CTD相关ILD依据不足。排除以上因素，结合病史、胸部CT及肺活检病理，考虑肺间质病变为胸腺瘤自身免疫累及到肺，引起肺的损伤。

其次，治疗及预后方面，有文献回顾性报道63例胸腺瘤患者的预后2，大部分患者选择胸腺瘤手术切除，或术后联合放、化疗治疗。大多数患者预后良好，79%的患者术后10年胸腺瘤无复发，57%的患者无疾病生存。而与治疗相关最常见的不良反应是肺纤维化(36%)。而本例患者3年前确诊胸腺瘤即存在肺部间质性病变。术后无放、化疗，发病即合并肺部间质性病变。本例患者在排除常见已知原因所致ILD，结合患者临床表现和实验室检查，诊断考虑胸腺瘤相关自身免疫所致间质性肺病，相应予抗炎和调节免疫治疗。术后1年患者症状好转，肺功能及肺部影像表现稳定，而后症状反复加重，考虑为胸腺瘤相关自身免疫引起肺损伤、患者自行停药(激素)所致;同时患者抵抗力低，易反复肺部感染，亦可加重肺纤维化，形成恶性循环，导致患者肺部病变进一步进展，经抗感染及调节免疫后症状得到缓解，患者远期预后仍有待继续观察。

参考文献：

1. Maiolo C, Fuso L, Benedetto RT, et al. A case of nonspecific interstitial pneumonia associated with thymoma. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis.2003;20(1):75-76.

2. Hetnał M, Małecki K, Wolanin M, Korzeniowski S, Walasek T. Thymoma: Results of treatment and role of radiotherapy. Rep Pract Oncol Radiother. 2010 Feb 18;15(1):15-20.