一位68岁的男性患者，因咳嗽检查发现肺部占位，看似简单的案例，然而垣墙皆顿擗，荆棘上参天，尽管山川阻且远，星光不负有心人。今天带来的是一例肺部少见肿瘤的诊治历程分享。

        一般资料: 彭某某，男，68岁，退(离)休人员，无吸烟史。

        第一阶段

        外院求诊

        患者平素体质可，他在9月前(2020年1月)无明显诱因下出现咳嗽、咳痰，少量白色痰，未予重视(这里应该提出批评哦，身体出现不适应该及早的就医求诊，特别是40岁以上的吸烟男性，出现呼吸道症状应该及早就医或常规定期体检)，3月前(2020年6月)他自觉步行300后有活动后气促不适，故到医院求诊，门诊CT提示大量胸腔积液方紧张，于2020-7-7到7-17到我市某三甲医院住院治疗。

        该院检查情况：2020.7.7行右侧胸腔穿刺置管引流术，胸水颜色棕褐色，李凡他试验阳性，淋巴细胞83%,胸水生化：胸水总蛋白38.4g/L，胸水乳酸脱氢酶203U/L，胸水葡萄糖4.81mmol/L，胸水ADA7U/L，胸水CEA未见异常。胸水引流后2020.7.10胸腹部增强CT提示右肺中叶强化不均匀结节，未除占位性病变;右侧液气胸。头颅磁共振：1.左侧小脑半球异常信号影，考虑转移瘤可能，建议复查2.双侧额叶少许脑缺血灶。因此诊断考虑：1.右肺中叶占位并右侧胸腔积液查因：恶性肿瘤?2.脑转移瘤?

        第二阶段

        我院诊治

        诊断未能明确，2020-7-17到我院门诊求诊，门诊拟“肺占位病变待查，胸腔积液”收入院，小编认为这是个简单的病例哦，考虑到我院明确病理的诊断手段非常多，信心满满，收编后立即开展常规检查。

        先查体：外周血氧饱和度98%(吸空气下)，神清，呼吸平顺，无胸膜摩擦感及皮下捻发感。语颤右侧减弱，左肺听诊呼吸音清，右中下肺呼吸音减弱，右下肺可闻及湿罗音。

        后辅助检查：

        2020-7-17：血浆D-二聚体测定(凝血五项)626 ↑ ng/ml

        2020-7-18：红细胞沉降率测定(血沉): 血沉 83 ↑ mm/h

        2020-7-18：肺肿瘤六项: 神经元特异性烯醇化酶12.89 ng/mL，癌胚抗原3.20 ng/mL，糖类抗原125：16.69 U/mL，糖类抗原153：6.37 U/mL，非小C肺癌相关抗原 4.22 ↑ ng/mL，鳞状上皮细胞癌抗原1.1 U/mL.。

        2020-7-18血传播八项: 乙肝表面抗体(化学发光法) 15.62 ↑ mIU/mL,乙肝e抗体(化学发光法) 0.10 ↓ s/co,乙肝核心抗体(化学发光法) 8.30 ↑ s/co,梅毒抗体(化学发光法) 18.73 ↑ s/co。

        2020-7-18：涎液化糖链抗原(KL-6): 涎液化糖链抗原 137 U/mL,

        影像学：

        2020-7-19:胸部CT:1.右侧液气胸(中等量积液)，肺组织受压约30%;右侧6-7腋肋胸腔闭式引流管留置;右侧胸大、小肌间及其下缘、右侧腋窝及右侧后胸壁软组织积气。2.右肺多发结片影、结节、索条影，拟肺癌并多发转移，右侧胸膜多发转移;左肺散在多发实性小结节影，考虑转移可能性大。

        2020-7-18行胸腔穿刺置管引流术及胸膜活检术：

        常规检查: 黄色，浑浊，有凝块,李凡他试验 弱阳性(±) ,潘氏试验 +++ ,白细胞 205*106/L(/HP),红细胞 5793*106/L(/HP),分叶核细胞 10 %,单个核细胞 90 %。

        胸水生化: 葡萄糖 4.02 mmol/L,总蛋白 24.8 g/L,乳酸脱氢酶 386.9 U/L,腺苷脱氨酶 5.80 U/L。肺肿瘤六项: 神经元特异性烯醇化酶42.32 ng/mL，癌胚抗原0.8 ng/mL，糖类抗原125：16.97U/mL，糖类抗原153：2.26U/mL，非小C肺癌相关抗原 95.76 ↑ ng/mL，鳞状上皮细胞癌抗原0.6U/mL。

        胸水细胞学(多次涂片、TCT及离心后石蜡包埋)：可见少许淋巴细胞，组织细胞，未见明确肿瘤。

        胸水基因信息：EGFR基因21种突变检测: 未检出表皮生长因子受体(EGFR)基因突变。

        B超引导下胸膜活检：穿刺见横纹肌及纤维脂肪组织，未见肿瘤。

        2020-7-20胸水引流干净后再次行B超引导下肺活检术：受少量气胸干扰，穿刺活检未能见肿瘤细胞。

        2020-7-22气管镜检查及TBLB(右下叶前基底段)：送检肺组织肺泡腔内见组织细胞渗出，局灶间质增宽，见个别淋巴细胞，未见肉芽肿及肿瘤细胞。

        2020-7-24 尝试CT引导下经皮肺穿刺活检：受少量气胸影响，肿瘤在右肺中央，血管及支气管较聚集，充分与家属及CT室沟通后，患者家属拒绝穿刺。

        第三阶段

        此时，故事进入僵局，原以为简单的胸腔积液及占位，按部就班情况下能够完成任务，然而常规手段用尽，诊断未能明确。立即请兄弟科室(气管镜室、胸外科)协助诊治，众说纷纭，有支持再次气管镜活检、也有支持直接外科活检。考虑患者存在少量气胸一直未能完全引流，经过与家属充分沟通后，决定行外科胸腔探查术及活检术。

        2020-7-27VATS 3D胸腔探查术及外科活检术：

        术中见胸膜粘连明显，肺外周多呈纤维包裹，未能取肺组织活检，予取胸膜结节活检。

        肉眼所见(右胸膜组织)：大小4cm×2cm×0.3cm，灰白灰黄组织一块，表面光滑(全埋)。

        病理诊断：组织改变为血管来源的恶性肿瘤，结合临床及免疫组化，符合上皮样血管肉瘤。

        免疫组化：CK(部分+)，D2-40(+)，CK7(-)，TTF-1(-)，NapsinA(-)，ALK(D5F3)(-)，ALK(D5F3)Neg(-)，ROS1(-)，CR(-)，WT-1(-)，CK5/6(-)，MC(-)，P40(-),CDX2(-)，PSA(-)，PAX-8(-)，Ki-67(约10%+)，VEGF(++)。

        全身评估：

        2020-7-19 颈部、胸部、全腹部评估(CT)：双肺多发转移，右侧胸膜多发转移

        2020-8-6全身骨显像：未见骨转移表现。

        2020-9-8头(MR平扫+增强)：1.左侧小脑半球异常信号，不除外转移2.左侧放射冠少许缺血灶。3.头颅增强扫描未见异常强化灶。4.双侧筛窦、左侧额窦及右侧蝶窦炎症。

        临床诊断：

        右肺上皮样血管肉瘤(cT4N0M1c IVb期(双肺、右侧胸膜、脑)，ECOG 2分)

        第一惊：小编终于明确诊断了，连发三枪居然不中靶，所幸第四枪下狠心直接做了全麻下外科探查及活检术，原本以为只是个简单的肺癌病例，然而结果却是上皮样血管肉瘤，上皮样血管肉瘤是什么东东?

        谢展鸿主任查房解惑：

        血管肉瘤是一种少见的起源于血管内皮的恶性肿瘤,依据WHO肺癌分类属于间叶肿瘤(Mesenchymaltumours)范畴，广义的血管肉瘤包括起源于淋巴管内皮的恶性肿瘤，发生在不同部位的血管肉瘤或瘤组织的不同区域，其分化程度和瘤组织表现差异很大，从上皮样血管内皮细胞瘤到上皮样血管肉瘤，是上皮样血管肿瘤由良性到恶性发展的谱系，上皮样血管肉瘤是一种罕见的血管源性恶性肿瘤，1988年由 Perez-atayde等首先描述并报道，常发生于四肢深部软组织，也可在机体的任何部位发生。

        上皮样血管肉瘤临床表现有胸痛、咳血、咳嗽、体重下降和呼吸困难等，亦可无临床症状;影像学主要表现为结节状肿物影，常有卫星病灶，胸膜受累常见，部分病例可有胸水，肿瘤主要位于气管旁，但胸膜同样可见肿瘤转移;纤支镜及肺穿刺容易对本病造成误诊或漏诊，有报道病例术前活检诊断为鳞状细胞癌，顾莹莹主任等曾报道2例肺上皮样血管肉瘤临床病理观察案例中术前活检都未能提供诊断线索，与本案例恰巧有相似之处。

        肺上皮样血管肉瘤的诊断：肺血管肉瘤继发比原发多见，首行应排除转移性肿瘤。病理形态表现为，由具有异型上皮样细胞形成形状不规则的不成熟管腔或单细胞血管腔，部分区血管不明显，但可见细胞间裂隙或近似管腔结构，裂隙内见红细胞。可见出血坏死灶。瘤组织间纤维组织增生，淋巴细胞浸润。免疫组化 ：CD31(+)、CD34(+)、CK(+/一)，CK的表达可能为内皮细胞的返祖现象。值得注意的是部分病例可EMA、CK阳性，因此在穿刺病例中如忽略了血管源性标记极易误诊为上皮源性肿瘤(如鳞癌等)。上皮样血管肉瘤为高度恶性肿瘤，5年生存率较低，表达者 Ki67>10%为预后不良指标，有作者研究软组织肿瘤中的上皮样血管肿瘤，利用Ki67增殖指数区分良、恶性的临界值为12%，可以给临床预后提供一定的参考。

        查阅文献报道：

        肺上皮样血管肉瘤的鉴别诊断：常见的鉴别诊断，需要与以下几种病理类型的恶性肿瘤鉴别：①上皮样血管内皮细胞瘤，②胞质丰富的梭形细胞肿瘤：如纤维肉瘤、恶性孤立性纤维性肿瘤，③低分化腺癌，④恶性间皮瘤，⑤转移性胃肠间质瘤，⑥肺硬化性血管瘤等。具体需要免疫组化协助鉴别诊断。

        肺上皮样血管肉瘤临床较为少见，且曾多个治疗方案在治疗过程中治疗后存在困难，疗效不确切，邀请到周承志主任医师针对该个案指导治疗方案：

        周承志教授点评

        肺上皮样血管肉瘤属于间叶来源的肿瘤，是是软组织肉瘤中最具侵袭性的亚型之一，血管肉瘤在所有肉瘤中所占比例不到1%，每年每100万确诊病例中只有2-3例新发。许多血管肉瘤侵袭性强，预后差，中位总生存率(OS)为30-50个月，5年生存率为10-50%。血管肉瘤的罕见性和遗传异质性使其难以设计大型临床试验为现有治疗方案建立治疗指南。

        虽然对于转移性血管肉瘤的全身化疗还没有确定的治疗标准，但有几种活性细胞毒性和靶向治疗方案可以非常有效，包括蒽环类和紫杉类药物在内的细胞毒性化疗在一部分患者中可产生显著的反应，但由于大多数患者最终死于转移性疾病，其持久性有限。酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗通常耐受良好，但容易发展耐药性。即使是局部疾病，手术切除也常常具有挑战性，因为这些癌症的浸润性特点导致频繁的局部复发和转移性复发。总的来说，转移性血管肉瘤治愈的可能性极小，而且往往是致命的。进一步的研究需要确定明确的遗传或临床生物标志物(等基因检测结果)，以帮助进一步确定血管肉瘤患者的个体化最佳治疗方法。基于临床和病因因素，很少有面对面的试验表明治疗的最佳顺序，或证明一种治疗优于另一种治疗的决定性好处。

        目前，以多柔比星为基础的治疗方案被认为是高级别软组织肉瘤的一线治疗方案。最近对11个前瞻性EORTC临床试验的一线多柔比星保留方案的血管肉瘤患者进行的合并分析显示，与其他肉类组织学结果相似。在纳入分析的2665例患者中，108例患者发生血管肉瘤，其反应率(RR)为25%(27/108)，而其余肉瘤患者的反应率为21%。血管肉瘤患者中位生存期(mPFS)为4.9个月，而其他肉瘤患者中位PFS为4.3个月。血管肉瘤患者的总生存期(OS)为9.9个月(95% CI 8.3-12.3)，其他肉瘤患者OS为12.0个月(95% CI 11.6-12.5) (HR = 1.08, 95% CI 0.87-1.35);p = 0.49)。血管肉瘤患者的1年生存率仅为41%，而其他肉瘤患者的1年生存率为50%。重要的是，与单剂多柔比星相比，多柔比星和异环磷酰胺联合使用可改善PFS (HR 0.53, 95% CI 0.33-0.86;对于血管肉瘤患者p = 0.010)。同样，单因素分析表明，与单剂多柔比星相比，阿霉素和异环磷酰胺与改善OS相关(HR 0.53, 95% CI 0.32-0.90;p = 0.018)。

        与几乎所有其他肉瘤亚型相比，血管肉瘤对紫杉烷类药物敏感。紫杉醇单药治疗被认为是血管肉瘤的有效治疗方法，常用于转移性疾病的一线或二线治疗。在一个二期临床研究中，30例接受紫杉醇每周治疗一次的血管肉瘤患者的整体反应率(ORR)为19%，mPFS为4个月，OS为8个月。

        目前还不清楚多柔比星和紫杉醇联合化疗的最佳选择和顺序。

        吉西他滨联合多西他赛是大多数肉瘤亚型的二线化疗方案，在许多肉瘤研究中证实，吉西他滨联合多西他赛的PFS和OS优于单纯吉西他滨。

        除了传统的细胞毒性化疗药物外，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已被应用于血管肉瘤的治疗。索拉非尼、帕唑帕尼、安罗替尼等均在治疗方面有所探索。帕唑帕尼、安罗替尼是具有显著抑制VEGFR、PDGFR和KDR活性的多靶向TKI，对血管肉瘤患者有一定疗效。

        第二惊：经过上述两位大咖详解，终于对上皮样血管肉瘤有所了解，血管肉瘤的治疗方法不多且预后不佳，初诊(未有基因结果)时科内会诊建议用含多柔比星(阿霉素)或紫杉醇联合卡铂化疗以及联合多靶点抗血管靶向药安罗替尼治疗，但经过NGS检测却检出了ROS1基因重排(融合)阳性。

        基因状况(二代测序技术)：

        TMB状态：3.99个突变/Mb

        肿瘤TPS：PDL-1(22C3)(-)，PDL-1(Neg)(-)。

        再次经过两位大咖会诊后，结合该患者的病理诊断、PS评分以及基因、免疫状况，暂时可以考虑尝试克唑替尼靶向治疗，定期评价疗效，如疗效不确切，可以考虑化疗治疗。幸运的是，现在FDA批准用于ALK重排阳性的NSCLC的克唑替尼(crizotinib)也是一种有效的ROS1抑制剂。有研究显示克唑替尼在治疗ROS1重排阳性的( FISH-positive )NSCLC患者表现出非常鼓舞人心有效率(客观缓解率57%和79%的疾病控制率/8周),这个结果与克唑替尼在ALK-FISH-positive肺癌非常相似。另有一项临床研究评价色瑞替尼治疗ROS1重排NSCLC的开放标签、多中心临床研究提示无论是否接受过克唑替尼治疗的全组人群中位OS为24个月(95% CI,5-43个月)，中位PFS为9.3个月 (95% CI, 0-22个月)，既往未接受克唑替尼19.3个月 (95% CI, 1-37个月)。在NCCN指南中一线推荐克唑替尼，恩曲替尼和塞瑞替尼等。目前尚有许多其他激酶抑制剂药物，如AP26113等为ROS1抑制剂，处于临床试验阶段。

        治疗方案：

        2020-8-13给予克唑替尼250mgBID。(近期因肝功能损害，改为色瑞替尼。)

        疗效评价：

        PR/SD(治疗近一月)。