肺纤维化相关肺动脉高压新机制新靶点探索
肺纤维化(pulmonary fibrosis)相关肺动脉高压(pulmonary hypertension)属于第三大类肺动脉高压，其发病机制未明且缺乏有效的治疗手段。研究表明，8%-15%肺纤维化患者在初始诊断时即发现合并肺动脉高压，而到了终末期合并肺动脉高压的比例高达30-50%。肺动脉高压的出现同时也是肺纤维化预后不良的重要因素。因此，系统研究肺纤维化相关肺动脉高压的发病过程及潜在分子机制对进一步寻找新的治疗靶点具有潜在的重要意义。
2020年10月20日，药理学权威期刊British Journal of Pharmacology (影响因子：7.73)在线发表了广州医科大学附属第一医院、广州呼吸健康研究院、呼吸疾病国家重点实验室肺血管病学组关于肺纤维化相关肺动脉高压的基础研究论文“Dysregulation of BMP9/BMPR2/SMAD Signaling Pathway Contributes to the Bleomycin-induced Pulmonary Fibrosis and Pulmonary Hypertension in a Rat Model”。王健教授和杨凯副教授为本文的共同通讯作者，江倩博士、刘春丽教授、刘诗韵硕士研究生、卢文菊教授为共同第一作者。
探索肺纤维化(pulmonary fibrosis)相关肺动脉高压(pulmonary hypertension)的机制的意义
肺纤维化(pulmonary fibrosis)相关肺动脉高压(pulmonary hypertension)属于第三大类肺动脉高压，其发病机制未明且缺乏有效的治疗手段。研究表明，8%-15%肺纤维化患者在初始诊断时即发现合并肺动脉高压，而到了终末期合并肺动脉高压的比例高达30-50%。肺动脉高压的出现同时也是肺纤维化预后不良的重要因素。因此，系统研究肺纤维化相关肺动脉高压的发病过程及潜在分子机制对进一步寻找新的治疗靶点具有潜在的重要意义。
大鼠模型揭示内皮损伤导致肺小血管异常增收与重塑
课题组首先建立了博来霉素(bleomycin, BLM)诱导的肺纤维化相关肺动脉高压大鼠模型，并系统分析了疾病早期到晚期的发展过程。结果显示内皮损伤可发生于BLM诱导的早期病变并导致肺小血管的异常增生和重塑。而这一过程与BLM诱导的纤维化病变相辅相成，共同导致了肺纤维化和肺动脉高压的病理改变。
深入挖掘，BMP9/BMPR2/SMAD通路有望成为干预靶点
课题组报道了BMP9/BMPR2/SMAD信号通路在BLM诱导的肺纤维化相关肺动脉高压大鼠模型中持续性、进展性下调，该信号通路的下调是导致肺动脉内皮细胞凋亡及肺血管重塑的重要分子基础。进一步研究发现，人源BMP9重组蛋白激活BMP9/BMPR2/SMAD通路可有效缓解BLM诱导的肺动脉高压指证，降低右心室收缩压及右心肥厚指数，减轻肺动脉内皮细胞凋亡及肺血管重塑。该研究进一步加深了对肺纤维化相关肺动脉高压发病机制的认识，而靶向激活BMP9/BMPR2/SMAD通路有望成为针对该亚型肺动脉高压的新型、潜在治疗手段。
图1：人源BMP9重组蛋白(rhBMP9)可显著抑制BLM诱导的肺动脉内皮细胞凋亡
致谢：本研究得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划、高层次人才计划、广东省珠江人才计划本土创新科研团队项目、广东省自然科学基金等基金资助。
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