ATS 2020官方临床实践指南之慢性阻塞性肺疾病的药物治疗于2020年5月1日正式发表于其官方杂志1：美国呼吸和重症医学杂志(American Journal Of Respiratory And Critical Care Medicine)，影响因子(IF)高达16.494， AJRCCM杂志同期发表评论文章称2：该指南具有相当大的优势，是临床专家和方法学家的专业知识和技能的体现。ATS新闻发布称3：该临床实践指南是迄今为止最严格的、结局驱动的、对科学文献的精华提炼。

        如此权威的指南是如何制定的?有何独特性?有何治疗推荐?

        ATS严格遵循指南制定的程序和方法，解决临床最重要的问题

        我国临床诊疗指南制订普遍存在方法学不规范、过程不透明等局限性。基于此，中华医学会制定了“制/修订指南的程序及方法”4，其中，构建临床问题(PICO，对象、干预、对照、结局)、形成推荐建议、证据评价(GRADE标准，The Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation;建议、评估、调整和评级)、证据的检索和综合是最关键的几个步骤。ATS指南严格遵循指南制定的程序和方法，采用PICO原则构建临床问题，对结局指标进行选择和分级，以确定最重要的结局指标，并进行全面的文献检索，采用GRADE方法对证据进行评估、定级和分级和推荐。

        ATS指南里所解决的问题来源于临床实践，重点关注对临床实践有重要影响的干预与决策，并兼顾实际推荐意见的可行性。最后专家组筛选出6个有关慢阻肺临床治疗的重要问题，重点强调了双支扩在慢阻肺治疗的应用及地位。

        ATS指南关注的PICO问题及推荐建议如下：

        1. 对于有呼吸困难或运动不耐受主诉的慢阻肺患者， LABA/LAMA联合治疗比LABA或LAMA单药治疗更有效且安全性相当吗?

        关于该项问题，ATS指南共筛选到24项研究，包含45441例患者，其中治疗组29589人(65.4%)，对照组15852人(34.6%)。评估的重要结局包括：呼吸困难、急性加重、健康相关生活质量、住院率、治疗相关不良事件。研究发现，与单药治疗相比，LABA/LAMA治疗的患者急性加重(RR, 0.80;95%CI：0.69，0.92;P=0.002)和住院率(RR, 0.89;95%CI：0.82，0.97;P=0.01)显著下降，在改善呼吸困难(SMD =0.10;95% CI：0.07，0.13;P<0.001)和生活质量(SMD=-0.13;95% CI：-0.16，-0.10;P<0.001)方面同样具有统计学意义。且目前证据显示双联较单药治疗不会增加额外风险。权衡证据质量、风险与获益之后，得出如下推荐建议：

        对于有呼吸困难或运动不耐受主诉的慢阻肺患者，我们推荐LABA/LAMA联合治疗，而不是LABA或LAMA单药治疗。(强烈推荐，中等质量证据)。

        ATS引用文献及临床研究进一步证实：LABA/LAMA(乌美溴铵/维兰特罗)显著改善肺功能和运动耐力

        在形成ATS指南推荐建议时，指南引用了有关乌美溴铵/维兰特罗的循证证据：LABA/LAMA(乌美溴铵/维兰特罗)显著改善肺功能5。不论是418研究、417研究还是两项研究的事后汇总分析，乌美溴铵/维兰特罗对FEV1谷值自基线的改善值均显著优于安慰剂组。研究还纳入了另一个临床重要指标：运动耐力。结果显示：乌美溴铵/维兰特罗治疗，患者可以在发挥80-90%的最大需氧量的同时多走69秒，达到最小临床重要差异(MCID)，显著高于安慰剂组的0.1秒(P<0.01)。另外，两项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、不完全区组交叉研究的事后汇总分析也评估了欧乐欣对慢阻肺患者的肺功能、肺容积和运动表现的影响6。研究显示：LABA/LAMA(乌美溴铵/维兰特罗)治疗，患者运动耐力自基线提高约27%，相较安慰剂组显著更高，改善比例高出16.4%(P=0.005)。

        2. 对于给予LABA/LAMA双联治疗但仍有呼吸困难或运动不耐受主诉的慢阻肺患者，ICS/LABA/LAMA三联治疗比LABA/LAMA双联治疗更有效且安全性相当吗?

        根据五项重要结局和GRADE证据概要表的完成情况，证据的总体质量为“中”。研究发现，对于LABA/LAMA双联治疗期间仍有呼吸困难或运动不耐受主诉、且过去一年内有≥1次急性加重的慢阻肺患者，与LABA/LAMA双联治疗相比， ICS/LABA/LAMA三联治疗的获益大于风险。形成的推荐建议是：对于给予LABA/LAMA双联治疗但仍有呼吸困难或运动不耐受主诉的慢阻肺患者，如果过去一年内有≥1次需抗生素或口服糖皮质激素或住院治疗的急性加重史，我们建议给予ICS/LABA/LAMA三联治疗，而不是LABA/LAMA双联治疗(有条件的推荐)。

        3. 正在接受三联疗法(ICS/LABA/LAMA)的患者，是否应该停用ICS?

        根据六项重要结局和GRADE证据概要表的完成情况，证据的总体质量为“中”。研究发现，停用ICS与肺炎、全因死亡率或急性加重风险无明显统计学相关性。生活质量的变化没有超过MCID阈值。形成的推荐建议是：对于正接受三联治疗(ICS/LABA/LAMA)的慢阻肺患者，如果过去一年内未出现急性加重，我们建议停用ICS(有条件的推荐)。

        4. 对于合并血嗜酸性粒细胞增多的慢阻肺患者，应在长效支气管扩张剂治疗基础上添加ICS吗?

        根据五项重要结局和GRADE证据概要表的完成情况，证据的总体质量为“中等”。研究发现，有血嗜酸性粒细胞增多的慢阻肺患者，在长效支气管扩张剂中加入ICS与肺炎风险显著增加和急性加重风险显著降低相关。形成的推荐建议是：对于合并血嗜酸性粒细胞增多的慢阻肺患者，我们不推荐或反对在长效支气管扩张剂治疗基础上给予ICS添加治疗，但除外过去一年内有≥1次需抗生素或口服糖皮质激素或住院治疗的急性加重史的患者，对于此类患者，我们建议给予ICS作为添加治疗(有条件的推荐)。

        5. 对于给予最佳治疗但仍有严重和频繁急性加重史的慢阻肺患者，口服糖皮质激素维持治疗比不给予口服糖皮质激素维持治疗更有效且安全性相当吗?

        根据五项重要结局和GRADE证据概要表的完成情况，证据的总体质量为“低”。研究发现，有严重和频繁的急性加重病史的慢阻肺患者，口服糖皮质激素的使用与不良事件的风险增加相关。有严重和频繁的急性加重病史的慢阻肺患者，与不使用糖皮质激素相比，维持口服糖皮质激素治疗的益处并不大于风险。形成的推荐建议是：对于给予最佳治疗但仍有严重和频繁急性加重史的慢阻肺患者，我们不建议给予口服糖皮质激素维持治疗(有条件的推荐)。

        6. 对于给予最佳治疗但仍出现晚期难治性呼吸困难的慢阻肺患者，给予阿片类药物治疗比无辅助治疗更有效且安全性相当吗?

        根据八项重要结局和GRADE证据概要表的完成情况，证据的总体质量为“极低”。研究发现，晚期难治性呼吸困难的慢阻肺患者，使用阿片类药物治疗显著改善患者呼吸困难。形成的推荐建议是：对于给予最佳治疗但仍出现晚期难治性呼吸困难的慢阻肺患者，我们建议在个体化共同决策基础上，考虑给予阿片类药物治疗呼吸困难(有条件的推荐)。

        综上所述，ATS指南具有相当大的优势，严格遵循指南制定的程序和方法，解决了临床最重要的6个问题，重点强调了双支扩的治疗地位，ATS指南推荐对于呼吸困难或运动不耐受的慢阻肺患者， LABA/LAMA联合治疗，而不是LABA或LAMA单药治疗。ATS引用文献及临床研究进一步证实：LABA/LAMA(乌美溴铵/维兰特罗)显著改善肺功能和运动耐力。

        参考文献：

        1. Nici L, et al. AmJ Respir Crit Care Med. 2020 May 1:201(9):e56-e69.

        2. Peter M. A. Calverley et al. Am J Respir Crit Care Med. 2020 May 1; 201(9): 1022–1023.

        3.https://www.thoracic.org/about/newsroom/press-releases/journal/2020/laba-lama-combination-therapy-more-effective-for-copd-patients-with-exercise-intolerance.php

        4.蒋朱明. 等. 中华医学杂志. 2016;96(4): 250-253.

        5. Maltais F, et al. Ther Adv Respir Dis 2014;8169–181.

        6. Singh S, et al Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018: 13: 203-215.