临床重要恶化(clinically important deterioration，CID)已成为一项公认的评估疾病稳定性的复合终点指标，可用于预测未来的疾病恶化风险、评估不同治疗策略的疗效，其应用价值在多项回顾性或前瞻性研究中得到证实1。临床重要改善(clinically important improvement，CII)是CID的“延续篇”。那CII的定义是什么?有何临床意义?

        CII定义为≥2项患者报告结局指标的改善达到临床最小重要差异值(MCID)。在今年的美国胸科学会(ATS)大会上，发布了EMAX研究( Early MAXimization of bronchodilation for improving COPD stability，早期支气管扩张最大化以改善慢阻肺稳定性)的一项事后分析，创新性地利用CII复合终点指标从另一个维度评估了EMAX研究中双支扩(乌美溴铵/维兰特罗)相比单支扩的疗效优势2。

        EMAX研究是一项为期24周的双盲双模拟、平行对照研究，将症状型、急性加重低风险、且未使用ICS的慢阻肺患者随机分配至乌美溴铵/维兰特罗 (UMEC/VI 62.5/25μg QD)、乌美溴铵(UMEC 62.5μg QD)或沙美特罗 (SAL 50μg BID)治疗组，前瞻性评估了乌美溴铵/维兰特罗相比单支扩的疗效和安全性。结果显示：乌美溴铵/维兰特罗相比乌美溴铵或沙美特罗，可迅速且持续地改善肺功能及症状，而且降低CID的发生率及延缓首次CID的发生时间，维持疾病稳定3。那在CII复合指标上，乌美溴铵/维兰特罗相比单药的表现如何?CII指标的早期改善有何临床意义?

        研究方法

        对EMAX研究数据的二次分析。CII定义为≥2项患者报告结局(PRO)达到MCID。针对各项患者报告结局指标，分别评估双支扩或单支扩治疗组在第4周和第24周获得应答(即达到MCID)的患者比例。应答定义为：TDI(短暂呼吸困难指数)评分改善≥1个单位;SGRQ(圣乔治呼吸问卷)较基线改善≥4分;CAT评分较基线降低≥2分;E-RS总评分较基线降低≥2分。同时评估第4周及第24周的全球疾病严重度评分(GADS，采用7等级的李克特量表，患者评估治疗后的效果，可分为“改善很多”、“改善”、“轻微改善”、“无变化”、“轻微恶化”、“恶化”、及“恶化很多”)。通过广义线性混合模型计算第4周及第24周达到CII(即≥2项PRO达到MCID改善)的患者比例，并根据患者第4周达到MCID改善的PRO数量进行分类，计算各亚类患者达到GADS改善(GADS量表报告为“改善很多”、“改善”或“轻微改善”)的患者比例2。

        研究结果

        第4周及第24周，相比乌美溴铵或沙美特罗单药治疗组，乌美溴铵/维兰特罗治疗组达到CII的患者比例显著更高。第4周达到CII(有2项、3项或4项PRO应答)的患者亚组中，分别有67%、87%或96%的患者报告GADS改善，而第4周未达到CII(仅有0项或1项PRO应答)的患者亚组则仅有23%或47%的患者报告GADS改善。患者第4周达到PRO应答的项目越多，第4周及第24周报告GADS改善的患者比例越高2。

        研究结论

        早至第4周，相比单药治疗组，乌美溴铵/维兰特罗治疗组有约40%更大的几率达到CII，该疗效优势持续至第24周。第4周达到CII的患者有更大的几率在第24周继续报告GADS改善，提示早期临床应答可预示随后更长时间的治疗应答。

        图1：乌美溴铵/维兰特罗较单药治疗组，达到CII的患者比例显著更高

        图2：相比第4周未达到CII的亚组，达到CII的亚组第4周及第24周报告GADS改善的患者比例显著增加

        综上，CII(≥2项PRO指标的改善达到MCID)与CID均可以用于预测患者未来的疾病进展，早期达到CII的患者，未来仍维持较好治疗应答的几率更高。这也再次印证了EMAX的研究结论：对于未使用ICS的症状型、急性加重低风险慢阻肺患者，早期使用双支扩获益显著，需尽早开始使用双支扩剂治疗，以延缓疾病进展，改善预后。

        参考文献：

        1. Dave Singh et al. Respir Res. 2020 Jun 2;21(1):134. doi: 10.1186/s12931-020-01387-z.

        2. C. Vogelmeier et al. Am J Respir Crit Care Med 2020;201:A5058.

        3. François Maltais et al. Respir Res. 2019 Oct 30;20(1):238. doi: 10.1186/s12931-019-1193-9.