慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是一种呼吸功能逐渐减退的破坏性慢性肺部疾病，患病率高，致残率高，死亡率高。在我国是仅次于高血压、188bet在线平台网址 的第三大常见慢性病，是国人健康的主要杀手之一[2]。

        慢阻肺的主要症状为呼吸困难、咳嗽和咳痰，患者常伴运动不耐受。患者症状严重程度与疾病进展密切相关，呼吸困难症状严重者致残率高，生存期短[3]。有研究显示[4]，在重度慢阻肺患者中(应用支气管扩张剂后的 FEV1<50% 预计价)，呼吸困难是最令人困扰的症状，并且其严重程度在每日或每周内变异度大。长效支气管扩张剂治疗，可以缩小每日呼吸困难的变化程度。统计显示，呼吸困难是慢阻肺患者寻求医疗护理的主要原因[3]，因此减轻呼吸困难症状是慢阻肺药物治疗的主要目标之一[5]。

        慢阻肺治疗的核心药物是支气管扩张剂，长效支气管扩张剂可以为慢阻肺患者提供持续的支气管扩张效果，可减轻其肺部的过度膨胀，有助于缓解患者的呼吸困难症状。2002年第一个稳定期慢阻肺患者维持治疗的长效支气管扩张剂(LAMA)问世，即噻托溴铵(TIO)吸入剂型，并在临床获得了成功，但部分患者仍不能从中获得呼吸困难症状和运动不耐受状况的改善。有研究认为，单一支扩剂治疗症状未达到理想控制时，转换为双支气管扩张剂治疗可进一步减少与活动相关的呼吸困难[6]。

        2020年4月，美国胸科学会(ATS)发布了慢阻肺的药物治疗临床实践指南。专家组归纳总结了慢阻肺药物治疗中最重要的6个问题，问题1即是“临床重要问题是呼吸困难或运动不耐受的慢阻肺患者，LABA/LAMA联合治疗是否比LABA或LAMA单药治疗更有效，且安全性相当”。针对这一问题，可以从两个方面进行分析解答。

        首先，从药物作用机制分析，β2-受体激动剂和毒蕈碱拮抗剂通过不同的作用途径诱导支气管扩张[7]。LAMA主要作用于副交感神经，通过抑制胆碱能受体介导的气道收缩作用，舒张支气管;而LABA主要作用于交感神经，通过激动β2 受体舒张支气管。两者联合使得神经支配的支气管扩张作用旁路相互独立又互补，可更广泛扩张气道[8、9]。LAMA与LABA 联合使用机制应该有协同扩张气管的作用，因为LAMA通过拮抗M3胆碱能受体，可降低胆碱能通路激活导致的β2受体减敏效应，减少对气道舒张的抑制;由于乙酰甲胆碱可抑制LABA诱导的环磷酸腺苷(cAMP)增加，因此LAMA和LABA同时作用可提高cAMP;LABA激动β2受体，可显著增加M3受体拮抗剂对Ca2+释放的抑制作用[10、11]。因此，从联合作用机制可以看出 LAMA与LABA有协同增效作用。

        基于β2-激动剂和毒蕈碱拮抗剂联合应用的协同增效机制[12,13]，出现了针对长效支气管舒张剂的自由组合治疗研究。结果表明，中重度稳定期慢阻肺患者的肺功能(FEV1、FVC和IC等)和呼吸困难症状可从中受益，并且与单一支扩剂治疗相比具有同等的安全性和耐受性[1、14-16]。而通过单一吸入装置的固定剂量双支扩张剂，尤其是1次/日给药的产品，更有利于提高患者的用药依从性，并保障长期治疗的有效性。2013年发表的多中心、双盲、平行研究—BEACON研究显示，采用单一装置、固定剂量组合的IND / GLY(茚达特罗/格隆溴铵)治疗4周后，患者的FEV1、症状评分和安全性与非单一装置的IND + GLY研究结果并无差异[17]。

        多项前瞻性、随机双盲、多中心临床研究资料为单一装置、固定剂量组合的LABA /LAMA制剂临床应用推荐提供了依据。SHINE研究第一个证明LABA/LAMA单一装置、固定剂量制剂优于单支扩剂。研究还发现，一部分经治患者在24小时内肺功能即得到了改善[18]。另一项大型为期24周的前瞻性研究—EMAX研究证实，相比于单支扩剂(LAMA 或 LABA)，LABA /LAMA(乌美溴铵/维兰特罗)起效快速，可持续改善患者的FEV1和TDI指数，并降低急性加重及治疗失败的风险[23]。[1]本指南还列出了一项随机，双盲，平行组维持64周的研究，LABA/LAMA(茚达特罗/格隆溴铵固定剂量组合)与格隆溴铵或噻托溴铵单支扩剂型，各持续治疗64 周，观察治疗期间双支扩剂相对于单支扩剂患者中度至重度AECOPD发生率明显减少，同时改善了肺功能和健康状况，而不良反应发生率无明显差异。此外，有文献[1]报道，相比于 ICS/LABA 每日两次，乌美溴铵/维兰特罗 1次/日也能更好地改善多症状患者的肺功能。一项为期6周的针对中-重度慢阻肺患者呼吸困难症状改变的研究—BLAZE研究，也证实了IND / GLY(印达特罗/格隆溴铵)优于噻托溴铵每日1次，患者呼吸困难症状(mMRC评分)明显改善[19]。这一结果与SHINE 和ILLUMINATE研究的事后分析一致[20]。为了进一步研究双支扩剂治疗对患者日常生活的有益影响，BRIGHT研究评估了IND / GLY 治疗中度-重度稳定期慢阻肺患者3周后对运动耐量和肺功能的改善情况，与噻托溴铵治疗相比，IND/GLY使用仅3周就显着改善了患者运动耐力维持时间，显示出在运动期间FEV1、残气量和功能残气量、动态吸气量的改善，并且安全性与安慰剂或噻托溴铵组无差异[21]。

        由Paola R等实施的双支扩剂临床资料荟萃分析[22]，纳入了27项随机对照研究资料(包括上述一些研究)，也证实了与单一支扩剂治疗比较，单一装置固定剂量的双支扩剂在治疗12周时FEV1显著改善，并且不同的LABA / LAMA组合均可得到上述结果，而不良事件风险没有增加。

        鉴于药物作用机理和临床研究证据，对于呼吸困难或运动不耐受的患者，推荐双联支扩剂治疗优于单药治疗。2020年GOLD提出了在初始维持治疗单一支气管扩张剂未能较理想缓解呼吸困难症状时可以转为双支扩剂治疗，而对于初始呼吸困难情况较重的患者，也可选择从双支扩尝试进行治疗[6]。

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