2020年4月ATS发布“美国胸科学会官方临床实践指南：慢性阻塞性肺疾病的药物治疗”[1] 。该指南设置了6项PICO(人群、干预、对照和结局)问题，并提出相应的推荐解决方案。本文将对问题3“对于正在接受三联治疗(ICS/LABA/LAMA)治疗的慢阻肺患者，应该停用ICS吗?”进行介绍和解读。

        对于正在接受ICS/LABA/LAMA三联治疗的慢阻肺患者，如果过去一年内未出现急性加重，ATS建议停用ICS(有条件的推荐，证据确定性中等)。

        该指南中专家组首先进行了亚组分析，比较基于过去一年内有/无≥1次需抗生素或口服糖皮质激素或住院治疗的慢阻肺急性加重史患者的急性加重结局，并对其进行优先排序，确定关键结局包括肺炎、住院治疗、急性加重发作、全因死亡、ICU收治、呼吸困难、 健康相关生活质量(QOL)和体力活动。 由专业医学图书管理员最初从 MEDLINE(n=668)、Embase(n=768) 和Cochrane图书馆(n=46)数据库中检索出1 482条文，删除重复数据后，仍需要对n=1,102条引文进行筛查。大部分(99.6%)引文因研究方法学不严格、或缺乏PICO问题相关性而不符合入选资格，最终筛查人员鉴别出3项可被纳入最终评审的研究。最终鉴别出的3项研究均为RCT;但是，这3项研究中，有一项为较大型试验的亚组分析，因此，最终仅2项研究被纳入评审，总计纳入3 538例受试者;其中治疗/干预组1 769例(50%)，对照(比较)组 1 769例(50%)。

        对关键结局的评估，有2项研究(n=3 538)评估了肺炎发生率。研究表明停用ICS之后接受LABA/LAMA双联治疗患者的肺炎发生风险与继续接受三联治疗的患者相比无显著差异(RR 0.92，95% CI 0.67-1.25;P=0.58)。依据GRADE，效应估值确定性中等 (绝对风险效应:减少4次肺炎事件/ 1 000例患者;95% CI-15~+11)。

        有1项研究(n=2 485)评估了住院频率。研究显示停用ICS之后接受LABA/LAMA双联治疗患者的住院情况与继续接受三联治疗治疗患者相比，无显著差异(RR 0.99;95% CI 0.86-1.15; P=0.93)。依据GRADE，效应估值确定性中等(绝对风险效应:减少2次住院事件/ 1 000例患者;95% CI-31~+33)。

        有2项研究(n=3 538)评估了慢阻肺急性加重风险。研究表明停用ICS之后接受LABA/LAMA双联治疗患者的急性加重风险与继续接受三联治疗患者相比，无显著差异(率比1.07，95% CI 0.97-1.17;P=0.17)。依据GRADE，效应估值确定性中等(绝对效应:增加15 次急性加重事件/1 000例患者;95% CI -7~+37)。亚组差异的χ2交互检验表明，过去一年内有/无≥1次急性加重史对慢阻肺急性加重风险的影响相似(P=0.88)，这表明任何差异都可以用偶然性来加以解释。

        有2项研究(n=3 538)评估了全因死亡。研究显示停用ICS之后接受LABA/LAMA双联治疗患者的死亡风险与继续接受三联治疗的患者相比，无显著差异(RR 1.09，95% CI 0.73-1.65;P=0.66)。依据GRADE，效应估值确定性中等(绝对风险效应:增加2例死亡事件/ 1 000例患者;95%CI -7~+17)。

        有2项研究(n=3 538)评估了健康相关QOL。研究表明与继续接受三联治疗患者相比，停用ICS治疗患者的QOL显著降低(SGRQ评分增加) (MD 1.22，95% CI1.15-1.29;P<0.0001);但是，这一结果未超出SGRQ评分的MCID阈值(4个单位)。依据GRADE，效应估值确定性很高 (绝对风险效应:增加1.22个单位;95% CI +1.15~+1.29)。而ICU收治、呼吸困难、体力活动情况，由于资料不完整等因素，无法进行分析。

        根据6项关键结局及GRADE证据概要表的完成情况，停用ICS与肺炎、全因死亡率或急性加重风险无明显统计学意义上的相关性。生活质量的变化没有超过MCID(最小临床重要差异)阈值。鉴于因缺乏证据而无法确定停用三联治疗中ICS的风险与获益，但考虑PICO 问题2中对于急性加重史的患者，三联治疗获益大于风险的数据分析结果，专家组建议:如果过去1年内无急性加重史，可停用ICS或者从三联转为双支扩治疗。专家组还就治疗的可行性、可接受性和健康公平性问题进行了讨论，并得出结论：三联治疗停用ICS是可行的，患者也会接受，仅会带来有限的(如果有)健康相关生活质量挑战。尽管没有进行正式的成本效益分析，此方面的文献证据亦未得到充分的评估，但预计双支扩的价格低于三联，因此价格不会成为患者选择双支扩的阻碍。综合考虑以上因素，该指南给出专家结论，即在过去一年未发生急性加重的患者，可以考虑在三联治疗中停用ICS。

        鉴于以往多年慢阻肺患者研究的真实世界和临床试验数据都显示，“肺炎”发生风险是ICS使用最值得关注的问题。然而直至目前，尚无良好设计的临床试验提示中度以上程度的急性加重与“肺炎”发生，对于慢阻肺患者的预后转归、住院花费、稳定期临床症状恶化、健康相关生活质量等等的影响权重如何。7月21日AnnalsATS在线发表的一项系统综述数据显示[2]，对于既往一年内有≥1次急性加重的慢阻肺患者，三联用药可以使每1 000病例减少230次急性加重和增加16次肺炎的发生。因此，我们可以换一个角度理解该指南的推荐意见：对于既往一年内有过1次或以上急性加重的慢阻肺患者，维持三联(ICS/LABA/LAMA)用药，获益大于风险。

        参考文献

        1. Nici L, Mammen MJ, Charbek E,et al. Pharmacologic Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2020;201(9)：e56-e69

        2. Mammen MJ, Lloyd DR, Kumar S, et al. Triple Therapy versus Dual or Monotherapy with Long-acting Bronchodilators for COPD: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Am Thorac Soc 2020;doi: 10.1513