今年4月，ATS发布了《ATS 2020慢阻肺的药物治疗临床实践指南》[1]，该指南以临床为导向，从证据出发，归纳总结了慢阻肺药物治疗中最重要的6个问题，其中第5个问题是“对于给予最佳治疗但仍有严重和频繁急性加重史的慢阻肺患者，口服糖皮质激素维持治疗比不给予口服糖皮质激素维持治疗更有效且安全性相当吗?”。

        在实际工作中我们临床医生经常会遇到一些慢阻肺患者，尽管已经接受了当时的最佳治疗方案，但仍有严重和频繁的急性加重。那么对于这类患者长期口服糖皮质激素维持治疗效果如何?安全性又如何呢?让我们共同学习ATS专家团队是如何采用 GRADE(推荐的分级、评估、制订与评价)方法对这一临床问题进行判断的?

        01.

        入选RCT的4项研究概要

        ATS专家认为RCT是最佳证据，应以其为基础制定推荐建议。首先从数据库中检索相关引文，筛选出有PICO(人群、干预、对照、结局)相关问题的，以及研究方法学符合入选资格的11项可被纳入最终评审的研究，其中有4项为RCTs。

        第一项是1999年 Niewoehner等发表在新英格兰杂志的一项研究，纳入25个退伍军人医学中心可能进入研究的1 840人中271个符合入组条件的慢阻肺急性加重患者。其中80人接受了8周、80人接受了2周的糖皮质激素治疗，两组最初3天均静脉用甲泼尼龙125mg,Q6h,然后序贯口服泼尼松60mg/d，逐渐减量至停药，111人接受安慰剂。观察6个月后需要治疗的呼吸衰竭、任何原因的死亡、需插管和机械通气，因慢阻肺再次住院，或者需调整药物治疗[2]。

        同年Davies等发表在QJM上一项前瞻性单中心研究，对127例FEV1/FVC < 60%预计值的稳定期慢阻肺患者(男64%)口服泼尼松龙1年后的肺功能和症状改善情况进行评估[3]。

        第三项为1996年Renkema等在Chest上发表了一项为期2年的随机、双盲、安慰剂平行对照研究[4]，58例无过敏性疾病的慢阻肺患者分为布地耐德组(1600ug/d)、 布地奈德(1600ug/d)+泼尼松龙片5mg 和安慰剂组，(每2个月评估一次)，观察临床症状及肺功能下降程度。

        最后一项为Weir 等发表在Thorax的题为“大剂量吸入丙酸倍氯米松(750ug,1500ug，每天2次)和口服泼尼松龙片40mg/d对非哮喘慢性气流阻塞患者肺功能、临床症状和气道高反应的影响”[5]，这是一项序贯、安慰剂对照、双盲、平行研究，分3个阶段进行，第一阶段：所有入组的105例患者均给予3周安慰剂(吸入剂和片剂同时);第二阶段：各1/2的患者分别给予吸入丙酸倍氯米松750ug 或1500ug，每天2次，同时均给予口服安慰剂共3周;第三阶段：所有患者继续原剂量的丙酸倍氯米松吸入，这两组(丙酸倍氯米松750ug 和1500ug组)中各有2/3的患者同时加口服40mg/d泼尼松龙共3周。研究终点评价FEV1、FVC 和PEF，气道反应性及生活质量问卷量表评价生活质量。

        02.

        证据概要

        上述研究中有部分病例脱落，这4项RCTs的总样本量为477例患者;其中治疗/干预组包括290例(60.8%)，对照(比较)组包括187例(39.2%)。经过分析，ATS专家根据以下关于死亡、急性加重、呼吸困难、住院治疗及治疗期间出现的不良事件这5项RCT证据的关键结局及GRADE证据概要表的完成情况，判定总体证据确定性为“低”，参照GRADE指南，将该确定性作为最终推荐的确定性。5项关键结局的具体评价如下：

        死亡 有2项研究(n=241)评估了死亡风险。这些研究表明，口服糖皮质激素组与无口服糖皮质激素组的死亡率无显著差异(RR 1.01，95% CI 0.28-3.70;P=0.98)。

        急性加重 有2项研究(n=108)评估了急性加重风险。这些研究表明，口服糖皮质激素维持治疗与无口服糖皮质激素治疗的急性加重发作情况无显著差异(RR 1.38，95% CI 0.90-2.10;P=0.14)。

        呼吸困难(日间症状评分，视觉模拟量表) 有2项研究(n=142)评估了呼吸困难。这些研究表明，口服糖皮质激素维持治疗与无口服糖皮质激素治疗的呼吸困难无显著差异(SMD=-0.22，95% CI-0.56-0.12;P=0.21)。

        住院治疗 有1项研究(n=191)评估了住院风险。该研究表明，口服糖皮质激素治疗与无口服糖皮质激素治疗的住院情况无显著差异(RR 0.64，95% CI 0.25-1.61;P=0.34)。

        治疗期间出现的不良事件 有2项研究(n=247)评估了治疗期间出现的不良事件的风险。包括(但不限于)高血糖、高血压、继发性感染、上消化道出血、需心理咨询的急性精神疾病、有创治疗或开始接受特殊治疗。这些研究表明，口服糖皮质激素治疗较无口服糖皮质激素治疗增加不良事件风险，且有统计学意义(RR 1.65，95% CI 1.16-2.34;P=0.006)。

        03.

        推 荐

        上述5项RCT证据的关键结局依据GRADE，除不良事件效应估值确定性低之外，其余4项效应估值确定性均为中等。参照GRADE指南，最终推荐意见：对于最佳治疗情况下仍有严重和频繁急性加重史的慢阻肺患者，不建议给予口服糖皮质激素维持治疗(有条件性的推荐，证据确定性低)。

        04.

        小 结

        经讨论专家组认为此推荐是基于RCT的，这些RCT样本量小、事件数量少、持续时间短、点估值的CI较宽。此外，这些研究开展之时正是缺乏维持治疗药物的时期。下一步，就确定口服糖皮质激素维持治疗获益是否大于其危害，在真实临床条件下开展的其他设计良好的大样本临床试验有可能提供其所需的有力证据。

        作为临床医生，对这一问题谈一点儿自己不太成熟的看法。首先，在这几项RCTs研究之后的20多年，慢阻肺维持治疗的药物，包括多种长效的LABA、LAMA单剂、复合制剂(双支扩剂)、及其与ICS的联合制剂(2联或3联)陆续问世，药物吸入装置不断更新，给慢阻肺患者更多维持治疗更多的选择。其次，国内医护人员对慢阻肺患者药物维持治疗重要性的认识不断提高，加强了对慢阻肺患者的bet188金宝搏官网登录窍门 和管理，尤其是通过各种途径和不同形式指导患者正确使用吸入装置，使许多慢阻肺患者获益。根据这几项研究得出的结论不足以解决当前条件下的问题。如果各国学者能在目前条件下进行设计科学、临床可行的多中心、大样本研究，相信会对这一问题提出一个具有良好证据质量的解决方案。当然，由于各地经济收入、医疗技术水平及对疾病认识程度的不均衡，还有许多慢阻肺患者没有得到及时的诊断和规范的治疗，需要我们广大的医务人员继续努力做好慢阻肺的规范化诊治和管理。

        参考文献

        1. Linda Nici, Manoj J. Mammen, Edward Charbek, Paul E. Alexander, David H. Au, Cynthia M.Boyd, Gerard J. Criner,Gavin C. Donaldson, Michael Dreher, Vincent S. Fan, Andrea S. Gershon,MeiLan K. Han, Jerry A. Krishnan, Fernando J. Martinez, Paula M. Meek, Michael Morgan,Michael I. Polkey, Milo A. Puhan, Mohsen Sadatsafavi, Don D. Sin, George R. Washko, Jadwiga A. Wedzicha, and Shawn D. Aaron; on behalf of the American Thoracic Society Assembly on Clinical Problems

        Pharmacologic Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

        An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline

        This article has an online supplement, which is accessible from this issue’s table of contents at www.atsjournals.org. Am J Respir Crit Care Med Vol 201, Iss 9, pp e56–e69, May 1, 2020

        2. Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH, Collins D, Gross NJ, Light RW, et al. ; Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1999;340:1941-1947.

        3. Davies L, Nisar M, Pearson MG, Costello RW, Earis JE, Calverley PMA. Oral corticosteroid trials in the management of stable chronic obstructive pulmonary disease. QJM 1999;92:395-400.

        4. Renkema TEJ, Schouten JP, Koeter GH, Postma DS. Effects of long term treatment with corticosteroids in COPD. Chest 1996;109: 1156-1162.

        5. Weir DC, Burge PS. Effects of high dose inhaled beclomethasone dipropionate, 750 micrograms and 1500 micrograms twice daily, and 40 mg per day oral prednisolone on lung function, symptoms, and bronchial hyperresponsiveness in patients with non-asthmatic chronic airflow obstruction. Thorax 1993;48:309-316.