众所周知，2019冠状病毒病(COVID-19)已成全球大流行病。虽然新冠疫情在我国初步得到控制，但在世界范围内仍然没有得到完全控制。目前，全球累积约有一千二百万例新冠感染患者1。然而一波未平一波又起，秋季来临，温度降低，人们免疫系统抵抗力减弱，同时室内活动时间增多，彼此间密切接触机会增多，增加了呼吸道感染的传播机会;空气湿度下降，人们鼻腔黏膜干燥，也增加了呼吸道感染风险2。所以每年秋季往往也是流感和过敏性疾病的高发期。既然病毒感染如此可怕，我们的免疫大军是如何应对它们的侵袭，本身患有过敏性疾病的患者在这个季节是否更易感病毒呢?本期我将对人体内抗病毒免疫应答的关键作用细胞和抗IgE药物奥马珠单抗(我国获批用于治疗中重度过敏性哮喘)在抗病毒应答中的潜在机制进行探讨。

        主要内容

        肥大细胞是免疫球蛋白E(IgE)相关过敏性疾病的关键效应细胞，也是抗病毒固有免疫应答的核心参与者

        IgE与IgE高亲和力受体(FcεRI)交联可导致浆细胞样树突细胞(pDC)在抗病毒应答中IFN-α表达减少

        奥马珠单抗可通过减少IgE与FcεRI交联增加干扰素(IFN)-α表达，从而增强抗病毒应答

        肥大细胞和嗜碱性粒细胞在病毒感染中的作用

        肥大细胞(MC)广泛存在于皮肤中，是皮肤过敏反应的主要效应细胞。在人类中，MC的密度在肺中高达500-4000个细胞/mm3，在皮肤中的密度为7000-12000个细胞/mm3，在肠道中的密度为20000个细胞/mm3。肥大细胞发挥免疫影响的主要机制是通过释放预先形成的炎症介质，这些介质储存在细胞质分泌颗粒中，并在激活后立即释放(肥大细胞速发相阶段)。MC活化和脱颗粒通常与IgE高亲和力受体FcεRI交联有关，但也可以被其他因素激活，如补体过敏毒素、神经肽和某些毒素(图1)12。MC的分泌颗粒包含许多不同的炎症介质，包括组胺，类胰蛋白酶和/或糜酶，血管内皮生长因子(VEGF)，β-己糖胺酶和预先形成的TNFα，这些都是过敏反应的诱因。

        图1. 肥大细胞因膜上不同受体被多种刺激物激活

        登革热病毒(DENV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)是MC与病毒之间相互作用的典型例子。体外研究发现，感染DENV的成熟MCs可从人的皮肤组织中获得4-6。目前已经证实DENV和糜蛋白酶在皮肤MC的分泌颗粒中共同存在4-6。有趣的是，DENV感染诱导的脱颗粒作用与通过β-己糖胺酶释放所检测出的FcεRI交联所诱导的脱颗粒程度相当4-6。

        在HIV感染人体的过程中，组织肥大细胞和外周血嗜碱性粒细胞可能会暴露于产物的毒粒中。有几种HIV蛋白(即包膜糖蛋白gp120和gp41，Tat和Nef)可以与人类嗜碱性粒细胞和肥大细胞表达的不同表面受体相互作用，并在不同水平上调节其功能反应。人嗜碱性粒细胞/肥大细胞捕获HIV的机制可能涉及IgE VH3+与病毒结合的gp120之间的超抗原相互作用。在HIV感染的早期阶段，病毒血症水平很高，嗜碱性粒细胞可能会暴露于病毒结合的gp120而感染，因此炎症可能向辅助T细胞(Th)2表型转变，从而可解释HIV感染的患者中IgE浓度升高的原因。

        基于以上的描述，我们可以将MCs作为IgE相关过敏性疾病的关键效应细胞，而最近是积累证据表明，这些细胞也是固有免疫应答(包括几种病毒感染)的核心参与者(图2) 12。

        图2.肥大细胞在对病毒感染或其他刺激物应答中的活化

        FcεRI交联途径和抗病毒应答

        浆细胞样树突细胞(pDC)在免疫应答中发挥重要作用。这些细胞在确定过敏性哮喘及其他过敏性疾病患者对病毒感染的免疫应答性质中可能尤为重要。pDC的关键作用包括对抗病毒应答时可快速产生大量的I型干扰素(IFN)。成熟的pDC分泌的IFN-α能够在体外驱动CD4 T细胞向Th1极化。

        除了可产生大量I型IFN外，pDC还表达FcεRIα(IgE的高亲和力受体)。这些细胞与过敏性疾病有关，包括过敏性哮喘和特应性皮炎(AD)。研究发现与非过敏性对照组相比，过敏性哮喘患者pDC表达的FcεRIα显著增加7。DC对FcεRIα表达的增多可加强过敏原向T淋巴细胞呈递，从而影响过敏原特异性免疫应答的Th2极化7。

        Gill等人比较了26例过敏性哮喘患者和30位健康受试者pDC的功能，用甲型流感病毒(H1N1)、乙型流感病毒(B型)、gardiquimod(一种TLR-7激动剂)、家兔抗IgE、家兔抗IgG和对照媒介进行试验，结果证明在pDCs暴露于流感病毒后IFN-α的表达减少。此外，研究还表明，pDCs释放的IFN-α减少的程度与其FcεRI的表达和血清IgE水平成反比，这两种情况在过敏性哮喘患者中常见7。这些结果表明，血清IgE浓度升高和pDC-FcεRI表达增加的个体更容易出现pDC释放IFN-α受到抑制的情况，所以在pDC水平上，固有免疫应答和适应性免疫应答之间可能发生反调节的情况(图3)7,12。

        图3. 奥马珠单抗和pDC抗病毒应答的作用

        Henault等人在研究系统性红斑狼疮(SLE)患者时发现，对双链DNA(dsDNA)特异性的IgE抗体可激活pDC，导致大量IFN-α分泌8。患者血清中dsDNA特异性IgE浓度与疾病严重程度相关，并通过FcεRI触发吞噬作用，随后在吞噬体中TLR9介导的DNA传感极大地增强了pDC功能8。这些发现扩展了IgE介导炎症的已知致病机理，证明了IgE可以触发加剧自毁性自身免疫反应的IFN应答。

        奥马珠单抗在抗病毒应答中的作用

        表达FcεRIα的细胞(包括MCs、嗜碱性粒细胞和pDCs)受FcεRIα与IgE结合的调控。抗IgE单克隆抗体——奥马珠单抗与IgE结合，阻止其与FcεRIα结合，从而下调cεRIα表达并调节细胞功能。最新研究表明，奥马珠单抗可以改善过敏性哮喘患者中抗病毒应答不足的情况9-11。患有严重哮喘的儿童更容易受到病毒引起的哮喘加重，尤其是血清IgE水平较高的儿童。奥马珠单抗可降低pDC-FcεRIα蛋白的表达，同时增强pDC-IFN-α对人鼻病毒(HRV)和流感病毒的应答。与指南推荐的标准疗法相比，加用奥马珠单抗可减少HRV感染的持续时间，病毒脱落(病毒脱离定义为在鼻黏液标本中检测到与感染相关的鼻病毒RNA)和HRV相关疾病的患病风险13-15。一项城市哮喘儿童抗IgE治疗研究(Inner-City Anti-IgE Therapy for Asthma)发现，奥马珠单抗可减少可能由病毒感染引起的哮喘季节性急性发作16。以上关于奥马珠单抗增强pDC-IFN-α对病毒应答的发现或许可以为该结果提供机制上的合理解答。总之，阻断IgE可通过增强pDC对IFN-α的分泌降低患者对呼吸道病毒的易感性。

        Cardet和Casale猜想，奥马珠单抗除了上调IFN-α(例如IFN-β1)或IFN-γ(在过敏性哮喘患者中同样缺乏)，其他的I型干扰素是否也被上调，这种上调是否与奥马珠单抗治疗观察到的病毒清除率升高有关9,17。也许未来的奥马珠单抗研究会确定FcεRIα下游的中间物，这些中间物可用于进一步改善或恢病毒性呼吸道感染患者的IFN应答情况。

        小 结

        肥大细胞是IgE相关过敏性疾病的关键效应细胞，也是抗病毒固有免疫应答的核心参与者，其活化和脱颗粒通常与IgE高亲和力受体FcεRI交联有关，进而导致炎症的发生和持续。pDC上IgE与FcεRI交联可导致抗病毒应答中IFN-α的表达减少。因此，过敏性哮喘患者由于血清IgE水平升高，更可能存在抗病毒应答减弱而易感病毒的情况。奥马珠单抗可阻断IgE减少FcεRI交联从而增强pDC对IFN-α的分泌，降低患者对呼吸道病毒的易感性。

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        MCC号Xo920091342有效期2021-09-11，资料过期，视同作废。