在慢阻肺药物治疗的选择中，长效β2受体激动剂(LABA)联合长效抗胆碱能拮抗剂(LAMA)以及吸入性糖皮质激素(ICS)的三联疗法和双支气管扩张剂(LABA/LAMA)疗法的优劣，一直是备受关注的话题。近期，美国胸科学会(ATS)发布的慢阻肺药物治疗临床最新指南以临床为导向，从证据出发，探讨了对于给予LABA/LAMA双联治疗但仍有呼吸困难或运动不耐受主诉的慢阻肺患者，ICS/LABA/LAMA三联治疗是否比LABA/LAMA双联治疗更有效且安全性相当这一重要的临床问题。

        证据提取

        文献检索的时间为1990-2019年7月4日，最初从MEDLINE(n=668)、Embase(n=768)和Cochrane图书馆(n=46)数据库中检索并删除重复数据后有1 102条文需进行筛查，同时通过其他方式筛选出另外2项研究。大部分文献因方法学不严格或缺乏PICO(对象、干预、对照、结局)问题相关性而不符合入选标准，仅有4项研究被纳入最终评审，且均为多中心RCT研究[1-4]，总样本量9 313例，其中5 700例(61.2%)为治疗/干预组，3 613例(38.8%)为对照组。专家组将肺炎、住院治疗、急性加重、收住ICU、呼吸困难和健康相关生活质量(QOL)确定为关键结局，并对过去一年内有/无≥1次需抗生素或口服糖皮质激素或住院治疗的慢阻肺急性加重史患者的急性加重进行了亚组分析。

        肺 炎

        有3项研究(n=8 964)评估了肺炎发生率[2-4]。结果表明，接受三联治疗患者的肺炎发生风险显著高于双联治疗(RR 1.39，P=0.03)。采用推荐的分级、评估、制订与评价(GRADE)方法对证据进行评级，效应估值确定性很高(绝对风险效应：增加15次事件/1 000例患者)。亚组分析显示过去一年内有≥1次急性加重与过去一年内有0-<1次急性加重对肺炎发生频率的影响相似(P=0.74)。

        住院治疗

        有1项研究(n=293)评估了全因住院风险[1]，发现三联治疗与双联治疗的住院风险无显著差异(P=0.44)。依据GRADE，效应估值确定性中等(绝对风险效应：减少42次事件/1 000例患者)。缺少可进行分析的亚组。

        急性加重

        4项研究(n=9 257)均评估了慢阻肺急性加重风险[1-4]，结果显示三联治疗的急性加重风险显著低于双联治疗(RR 0.71，P<0.001)。依据GRADE，效应估值确定性中等(绝对风险效应：减少64次事件/1 000例患者)。亚组分析表明有无急性加重史对患者急性加重风险的影响有显著差异(P<0.001)。

        有3项纳入有急性加重史慢阻肺患者的研究(n=7 993)评估了其急性加重风险[1-3]，结果表明三联治疗的急性加重风险显著低于双联治疗(RR 0.77，P<0.001)。假设该亚组的基线急性加重风险为1.0次/患者/年，则绝对风险效应为减少230次/1 000例患者。对比研究结果，发现该亚组患者急性加重发生率降低23%，肺炎发生率升高39%，鉴于此类患者中急性加重事件较肺炎事件更为常见，故认为三联治疗的获益大于风险。绝对风险差异评估也再次验证了这一结论。

        对于过去一年内有0-<1次急性加重的患者，有1项研究(n=1 264)表明，三联治疗的急性加重发生率显著低于双联治疗(RR 0.48，P<0.001)[4]。假设该亚组的基线急性加重风险为0.35次/患者/年，则绝对风险差异/风险效应为减少182次/1 000例患者。由于仅有1项研究，且综合评估患者的肺炎发生风险，专家组认为三联治疗的获益并不明确超过其风险，仍需进一步研究。

        收住ICU

        所有RCT均未报告收住ICU情况，因此无法进行分析。

        呼吸困难评分

        有2项研究(n=1 494)使用过渡呼吸困难指数(TDI)评估了呼吸困难变化[1, 4]。研究表明，三联治疗患者的呼吸困难情况与双联治疗患者相比无显著变化(P=0.11)，且未达到有意义的临床重要差异(MCID)阈值(1个TDI单位)。依据GRADE，效应确定性很高(绝对差异：增加0.20 TDI单位)。亚组分析显示有无急性加重史影响相似(P=0.58)。

        健康相关QOL

        有3项研究(n=6 292)使用圣乔治呼吸问卷评估了健康相关QOL[1, 3, 4]，表明三联治疗的评分较双联治疗显著降低(QOL改善)(MD=-1.56，P<0.001)，但未超出该问卷的MCID阈值(降低4个单位)。依据GRADE，效应估值确定性很高(绝对差异：减少1.56 SGRQ单位)。亚组分析显示有无急性加重史影响相似(P=0.81)。

        指南推荐

        对于给予LABA/LAMA双联治疗但仍有呼吸困难或运动不耐受主诉的慢阻肺患者，如果过去一年内有≥1次需抗生素或口服糖皮质激素或住院治疗的急性加重史，则建议给予ICS/LABA/LAMA三联治疗(有条件的推荐，证据确定性中等)。

        最新的ATS指南为三联疗法在慢阻肺治疗中的价值补充了新证据，指出在症状持续及有急性加重史的患者中三联疗法较二联疗法有进一步的获益，尤其是在降低急性加重风险方面。此外，有荟萃分析表明，与LABA/LAMA相比，三联治疗还能降低有症状及急性加重风险慢阻肺患者的死亡率[5]。然而，对于过去1年内有0-<1次急性加重发作的慢阻肺患者，与双联治疗相比，三联治疗的治疗获益并不明确超过其风险。另外，需要注意的是真实世界临床实践中很多接受三联治疗的患者并没有急性加重病史。已有研究证实，在一些合适的患者(特别是没有频繁急性加重的患者)中，ICS可以在不引起症状恶化的情况下撤除[6]。目前还缺少无急性加重史患者亚组的证据，仍需开展相关研究以更好地确定三联治疗在此类患者中的作用。同时，应在真实临床条件下，例如纳入年龄≥80岁的患者、合并多种慢性疾病的患者、现时吸烟者、以及确诊慢阻肺合并哮喘患者的情况下，开展统计效能充分、设计完好、样本量较大的三联治疗与双联治疗的比较研究。

        需要注意的是，专家组指出，如果医生的处方是需要使用2种或三种吸入装置的三联疗法，而非单吸入器三联疗法，则有可能会增加患者药物治疗的复杂性和负担。因此，关注患者的用药装置及用药方式同样重要。临床医生应该考虑患者的不同临床表型，寻找更精准有效的个体化治疗方案，为更多的慢阻肺患者带来良好的疾病控制，降低急性加重风险。

        参考文献

        (1)Aaron SD et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146(8):545-555

        (2)Papi A et al. Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2018; 391(10125):1076-1084

        (3)Lipson DA et al. Once-Daily Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPD. N Engl J Med 2018;378(18):1671-1680

        (4)Ferguson GT,et al. Triple therapy with budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate with co-suspension delivery technology versus dual therapies in chronic obstructive pulmonary disease (KRONOS): a double-blind, parallel-group, multicentre, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2018;6(10):747-758

        (5)Vestbo J et al. Inhaled corticosteroid containing combinations and mortality in COPD. Eur Respir J 2018;52(6)

        (6)Magnussen H et al. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. N Engl J Med 2014;371(14):1285-1294