背 景

        慢性阻塞性肺疾病(COPD)以气流的不可逆性受限为特征，此外还包括黏液分泌增多、氧化应激及气道和肺部的感染等特征。本研究的目的是评价羧甲司坦，一种具有抗感染和抗氧化能力的黏液溶解剂，能否减少COPD患者每年急性发作的次数。

        方 法

        该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共包括中国22个中心的709例患者。病例人组条件：COPD患者在使用支气管扩张剂后1秒内用力呼气容积(FEV1)与用力肺活量(FVC)的比值(FEW1/FVC)低于0.7，且FEV1介于25%~79%之间，年龄在40~80岁之间，2年内有至少2次急性发作，且在进行此项研究之前，保持临床稳定超过4周。按照随机双盲原则分别将354例患者分人羧甲司坦组，355例患者被分人安慰剂组。主要终点是1年的急性发作率。患者随机接受1 500mg/d[2片/次(500mg)，3次/天]羧甲司坦或安慰剂治疗，为期1年。该试验在日本临床试验注册资料库(http://umin.ac.jp/ctr/index/htm)的登记号是UMIN-CRT C000000233。

        结 果

        与安慰剂组患者相比，羧甲司坦组患者每年COPD急性发作的次数显著下降[1.01 (sx= 0.06) vs 1.35 (sx = 0.06)]，风险率为0.75 (95% CI 0.62-0.92，P = 0.004)。每年每人急性发作率在羧甲司坦治疗组减少了24.5%，其疗效接近于国际上标准的吸人皮质激素联合长效β激动剂，或长效抗胆碱能药物，并且其治疗效果不受COPD严重程度及合并用药的影响。研究同时发现，羧甲司坦还能显著改善COPD患者的症状和生活质量，服用这一剂量安全性良好，基本上没有不良反应。

        结 论

        长期使用羧甲司坦能够减少COPD急性发作的次数。羧甲司坦相比于安慰剂在预防COPD急性发作方面差异显著，其治疗效果不受COPD严重程度以及合并用药的影响。羧甲司坦应该被视为预防中国患者COPD急性发作的用药。

        讨 论

        该临床试验成功的思路是钟南山院士领导的广州呼吸病研究所长期以来坚持临床医学与基础研究相结合，基础研究必须立足于解决临床实践问题的结果。

        长期以来，钟南山院士领导的广州呼吸病研究所国家呼吸疾病重点实验室对COPD的发病机制的研究表明，该病发病的重要的分子机制之一是香烟烟雾、环境或工业暴露中的致病因子中的氧化物(如氧自由基)作用于机体细胞，产生氧化应激反应，导致机体氧化/抗氧化失衡从而发生炎性损伤。因而寻找抗氧化应激的药物，是当前对COPD进行防治的重要环节。而羧甲司坦这一传统的祛痰药是半胱氨酸的巯基取代衍生物，其已知的作用是使低黏度的唾液黏蛋白分泌增加，而高黏度的岩藻黏蛋白产生减少，并能裂解痰液中主要成分黏蛋白的二硫键，使痰液黏稠度下降，易于咳出，目前在临床上主要用于慢性支气管炎、支气管哮喘等疾病引起的痰液黏稠、咳痰困难和痰阻气管等症。

        由于注意到羧甲司坦含有具有还原作用的巯基，而国际上亦有大量文献证明含有巯基的化合物可能具有良好的抗氧化应激作用，因而羧甲司坦可能具有抗氧化作用，根据这一思路，钟南山院士的课题组选择羧甲司坦这个常用的价廉的祛痰药物作为研究对象，并组织了全国多中心临床研究，目的是评价羧甲司坦[2片/次 (500mg)，3次/天]长期(1年)治疗COPD在减少其急性发作、改善生活质量方面的有效性及安全性。

        结果表明，该剂量的羧甲司坦能使COPD患者1年内急性加重的次数较安慰剂组下降接近25﹪，且疗效近似于国际上标准的吸人皮质激素联合长效p激动剂，或长效抗胆碱能药物，并且其治疗效果不收COPD严重程度及合并用药的影响，还能显著改善COPD患者的症状和生活质量，服用这一剂量安全性良好，基本上没有副作用。更重要的是，由于羧甲司坦是国产药，目前只有3.5元/盒(内含12片)，每月费用仅52.5元，比起目前常用的美国、英国、瑞典等进口吸人治疗的425~501元/月来说不仅服用方便(口服)，且十分便宜，按照国际标准的吸人治疗方法的比例计算可以减少费用85﹪，每人每年可节约治疗费用3 670元，平均每位患者的急性发作治疗费用也可节约2 480元。这一数字特别是对于发展中国家和低收入人群更有意义，使因无法负担昂贵治疗费用而不得不放弃治疗的患者也能得到系统治疗和防治发作的机会。

        专家点评

        本研究发表于Lancet (2008;371：2013-18)，我国学者撰写的论文在该杂志的发表率仅为4%，这一国际权威杂志的执行主编、国际著名医学专家Paul Albert和Peter Calverley亲自撰写述评，对钟南山院士课题组的科研成果给予了极高评价，称：“2003—2033年，预计中国将有6 500万人死于慢性阻塞性肺疾病。钟南山和同事的研究表明，羧甲司坦能够以低廉的成本，减少慢性阻塞性肺疾病的发作，同时改善患者的生活质量。这对发展中国家治疗这一疾病具有重要的指导意义”。