1

        亮 点

        在从不吸烟的人群中，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺癌发病率之间的关联证据有限。推介文案旨在从不吸烟的COPD患者中评估发生肺癌的风险，并将其与吸烟相关风险进行比较。

        这项队列研究涉及338 548名受试者，年龄40～84岁，无肺癌基础病史，纳入国家健康保险服务国家样本队列。在2 355 005人年的随访期间(中位随访7.0y)，有1 834名发生肺癌。与无COPD从未吸烟者相比，患有COPD的从未吸烟者、没有COPD的曾经吸烟者和患有COPD的曾经吸烟者，其肺癌完全调整后的危险比(95%CI)分别为2.67(2.09～3.40)，1.97(1.75～2.21)和6.19(5.04～7.61)。

        在这项大型全国队列研究中，COPD也是从不吸烟者肺癌发病率的一个强有力的独立危险因素，这意味着COPD患者处于肺癌的高风险中，与吸烟状况无关。

        2

        实 施

        1. 受试样本及入排标准

        采自2002年1月1日至2013年12月31日韩国有代表性人群数据来评估吸烟状态与COPD相关的肺癌发病率风险，研究期间至少接受过1次由NHIS提供的健康筛查(n = 370 617)。

        除外第1次基线筛查发现的癌症患者(n = 8 999)，或基线测试中体重指数(BMI)或吸烟状况值缺失者(n = 23 070)，最终纳入338 548名受试者(男性146 996名，女性191 552名)。由三星医疗中心的机构审查委员会批准了这项研究，因为只使用去身份识别数据，所以并不要求知情同意。

        2. 规范预设定义

        NHIS对住院病人、门诊病人、程序和处方的要求是按照国际疾病分类、第10次修订和韩国药物和解剖治疗化学规范进行编码的。肺癌被定义为同一C33或C34编码在1y内出现超过3次或住院病人使用C33或C34编码。COPD为存在J43-J44 (J43.0除外)编码并在1y内至少2次使用COPD药物。吸烟习惯在基线筛查时采用自行填写问卷调查获知，归类为从不吸烟或曾吸烟。

        3. 研究设计

        研究终点是肺癌发病率。在基线筛查中纳入受试者，随访至癌症发展、死亡或研究期结束(2013年12月31日)。

        研究COPD暴露，是一个时间变量。为考虑死亡率带来的竞争风险，拟合了对肺癌发病率与COPD相关的比例次分布风险回归模型，该模型将死亡作为竞争事件，年龄作为时间尺度，并根据性别、BMI和Charlson共病指数进行调整。以P<0.05示有统计学意义。所有分析均使用STATA version 14 (StataCorp LP, College Station, TX, USA)软件。

        3

        主要结果

        相对没有COPD者，COPD患者更年长、男性居多、吸烟者且收入更低和并发症较多(表1)。

        在2 355 005人年的随访中(中位随访7.0y)，在COPD患者中观察到290例肺癌事件(发病率4.9/1000人年);而无COPD者中却有1 544例肺癌，或COPD发生之前就有肺癌(发病率0.7/1000人年)(表2);总计1 834名受试者罹患肺癌。

        不吸烟COPD患者的疾病风险高于曾经吸烟的未患COPD患者(图1)。

        图1 COPD与吸烟状态下肺癌的累积发病率函数

        COPD被认为是一个时变暴露。未暴露的人时由无COPD者和发生COPD之前罹患肺癌者构成。累积发病率函数考虑了全因病死率的竞争风险。

        与没有COPD的从未吸烟者相比，患有COPD的从未吸烟者、没有COPD的曾经吸烟者和患有COPD的曾经吸烟者，其肺癌完全调整后的subHR(95%CI)分别为2.67(2.09～3.40)，1.97(1.75～2.21)和6.19(5.04～7.61)(表2)。在行倾向评分匹配组中行敏感性分析时，结果是相似的。有70.1%的受试者在随访期间至少进行了1次额外筛查。而基线时从未吸烟的参与者中，只有2.0%变为吸烟者。在使用吸烟状况作为时变变量进行附加分析时，结果是相似的(未列)。

        4

        讨 论

        在这项大型的全国队列研究中，从未吸烟的COPD患者的肺癌发病率是从未吸烟的非COPD患者的2.6倍以上。此外，患有COPD的从不吸烟患者的肺癌风险与没有COPD曾经吸烟的患者相似。

        以前关于COPD和肺癌发病率的研究受到少数从不吸烟的COPD患者的局限，不足以可靠估计该组COPD与肺癌发展之间的关系。在另一项大型队列研究中，肺癌死亡率与慢性支气管炎和肺气肿有关，但与从不吸烟者的慢性支气管炎无关。

        在本文推介研究中，慢性支气管炎和肺气肿存在与否是通过问卷调查得以确定的。有趣的是，不吸烟的COPD患者与曾吸烟非COPD患者发生肺癌的风险相似。考虑到COPD患者肺功能状况差往往会因与治疗相关疾病风险增加而成为肺癌最佳治疗的障碍，这一研究表明早期发现COPD患者肺癌有可能降低治疗并发症的风险。

        但这项研究也有几个限制。首先，基于肺活量测定COPD严重程度是不准确的，无法评估COPD严重程度对肺癌发病率的影响。其次，没有关于环境/职业暴露或肺气肿严重程度的信息，这可能是COPD肺癌风险增加的潜在混杂因素。最后，临床数据源自索赔数据，可能存在COPD或肺癌的错误分类。然而，NHIS定期审计声明，癌症数据被认为是高度可靠的，并已在众多同行评审出版物中使用。

        综上所述，COPD是不吸烟者肺癌发病率的一个强有力独立危险因素。此外，从不吸烟的COPD患者发生肺癌的风险与曾经吸烟的非COPD患者相似。COPD罹患肺癌的风险很高，未来的研究应评估COPD患者是否适合进行肺癌筛查，而不论是否吸烟。

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