诺华(Novartis)近日宣布，评估靶向抗癌药Tabrecta(capmatinib，前称INC280)治疗携带MET外显子14跳跃(MET exon14 skipping，METex14)突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的关键GEOMETRY mono-1 II期研究结果已发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)。根据该研究结果，在选择转移性NSCLC治疗方案时，METex14是临床医生需要考虑的一个重要生物标志物。METex14的存在是转移性肺癌患者可能有资格接受Tabrecta治疗的一个可行选择策略，这强调了对NSCLC患者进行宽分子检测的重要性。

        Tabrecta是一种口服MET抑制剂，于今年5月获得美国FDA批准，用于治疗携带METex14突变的转移性NSCLC成人患者，包括一线治疗(初治)患者和先前接受过治疗(经治)的患者。METex14突变晚期NSCLC是一种预后极差的肺癌，尚无明确的治疗方案可针对这种侵袭性肺癌。在美国，每年约有4000-5000例患者被诊断为METex14转移性NSCLC，由于存在METex14突变，这类患者的预后很差。

        值得一提的是，Tabrecta是第一个也是唯一一个被FDA批准专门针对METex14突变转移性NSCLC的疗法，包括用于一线治疗(初治)患者，以及先前接受过治疗(经治)的患者，无论先前治疗药物类型如何。在临床试验中，Tabrecta治疗初治和经治METex14突变患者的总缓解率(ORR)分别为68%和41%。

        capmatinib化学结构式(图片来源：medchemexpress.cn)

        GEOMETRY mono-1是一项国际性、前瞻性、多队列、非随机、开放标签研究，在97例肿瘤存在METex14突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者中开展。研究中，患者每日口服二次Tabrecta 400mg片剂。

        NEJM上发表的研究数据包括以下由盲法独立放射学委员会(BIRC)根据实体瘤疗效评价标准1.1版(RECIST v1.1)评估的结果：(1)在初治患者中(28例)，总缓解率(ORR)为68%(95%CI:48-84)。在19例应答者中，中位缓解持续时间(DOR)为12.6个月(95%CI:5.6-不可估计)。(2)在经治患者中(69例)，ORR为41%(95%CI:29-53)。在28例应答者中，中位DOR为9.7个月(95%CI:5.6-13.0)。(3)在基线有脑转移的14例患者中，有13例(3例初治，11例经治)被BIRC认为可进行评估。事后分析显示，7例获得了颅内缓解，包括4例完全缓解。(4)最常见的治疗相关不良事件(发生率≥20%)是外周水肿(43%)、恶心(34%)、血肌酐升高(18%)和呕吐(19%)。大多数不良事件为1级或2级。

        上述结果证实了Tabrecta在携带METex14突变的NSCLC患者中的治疗潜力。与经治患者组相比，初治患者组中的优越ORR数据突出了在这一极具挑战性的患者群体中早期诊断检测与及早治疗之间的临床相关性。

        该研究还增加了一个科学共识，即METex14是一种致癌驱动因素。MET是一种由MET基因编码的受体酪氨酸激酶，通常在细胞信号传导、增殖和生存中发挥重要作用。许多癌症与MET受体途径的异常信号有关，这些异常信号是由多种机制引起的，包括点突变、插入/缺失导致MET第14号外显子跳过(METex14)。然而，直到最近，有效靶向MET的一个障碍是确定一个最佳的生物标志物。METex14已经成为MET导向疗法的预测性生物标记物，如Tabrecta。

        诺华肿瘤副总裁、肿瘤药物研发主管Jeff Legos表示：“今天公布的关键数据不仅证实了我们先前在非小细胞肺癌治疗中所看到的积极结果，而且强调了对患者肿瘤进行早期和广泛分子检测的价值，以指导一线和之前接受过治疗的患者的治疗决策。我们知道患有这种特别侵袭性肺癌的患者预后不佳，这类患者往往年纪大、身体更脆弱。我们致力于继续与全球卫生当局合作，尽快为全球患者提供Tabrecta。”

        肺癌是最常见的癌症，全球每年确诊约200万新病例，美国约22.8万例。非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型，约占所有肺癌病例的85%。约70%的NSCLC患者携带基因组突变。METex14突变是一种公认的致癌驱动因素，发生在3-4%的新诊转移性NSCLC病例中。虽然罕见，这种突变是预后不良的指标，在Tabrecta获得批准之前，没有专门针对METex14突变转移性NSCLC的治疗方法。

        Tabrecta的活性药物成分为capmatinib，这是一种口服、强效、选择性MET抑制剂，由诺华于2009年从Incyte公司授权获得。根据协议，Incyte授予诺华开发和商业化capmatinib及某些后续化合物用于所有适应症的全球独家权利。之前，美国FDA已授予capmatinib两个突破性药物资格(BTD)：(1)一线治疗携带METex14突变的转移性NSCLC患者;(2)治疗接受含铂化疗期间或之后疾病进展、携带METex14突变的转移性NSCLC患者。此外，FDA还授予了capmatinib孤儿药资格(ODD)。