重症COVID-19的特征之一是呼吸急促，血液中的氧含量明显降低，即低氧血症。住院后，这些患者会被给予氧气，试图让他们的血氧水平恢复正常。然而，一项新的研究提示着这种通用疗法可能会通过一个意想不到的来源---微生物组---产生意想不到的后果。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Lung and gut microbiota are altered by hyperoxia and contribute to oxygen-induced lung injury in mice”。

论文第一作者、美国密歇根大学医学院肺部与重症监护医学科前博士后研究员Shanna Ashley博士说，“人们一直认为肺部相对干净，没有细菌。我们如今知道，肺部内部的细菌平衡很重要，就像在肠道中一样。”

Ashley与密歇根大学医学院肺部与重症监护医学助理教授Robert Dickson医学博士领导的一个研究团队合作开展研究。他们的研究发现，氧气破坏了这种平衡，导致了肺部损伤。Dickson实验室多年来一直在探索肺部微生物组在健康和疾病中的作用。

科学家们早就知道氧气会损伤肺部。Dickson说，“氧气实际上是一种强有力的肺部毒素。如果我把健康的小鼠放在100%的氧气中，它们会在五天内死亡，它们会有与COVID-19或其他肺部损伤患者一样的严重肺部损伤。”

重症监护中的患者通常会长期接受高浓度的氧气治疗。这些作者开始探索治疗性氧气如何影响肺部微生物组(lung microbiome)。他们观察了使用呼吸机超过24小时的重症患者，并研究了在他们的肺部样本中检测到的细菌。他们发现，根据患者是否接受了低浓度、中浓度或高浓度的氧气，患者样本中存在的细菌种类有明显差异。具体来说，接受高浓度氧气的患者更有可能生长出金黄色葡萄球菌，这种细菌非常耐氧，是重症监护室(ICU)中肺部感染的常见原因。

Dickson说，“不同类型的细菌在处理氧气的能力上有相当大的差异，所以我们想知道，我们给患者提供的氧气是否会影响他们呼吸道中的细菌群落。”

为了更好地了解氧气和肺部细菌之间的关系，这些作者在小鼠身上设计了一系列实验。他们首先将健康小鼠暴露在高浓度的氧气中，以确定氧气对健康小鼠肺部细菌的影响。

Ashley，“当我们给健康小鼠提供高浓度的氧气时，它们的肺部群落很快就发生了变化，而且就像我们预测的那样。不耐氧的细菌下降了，而耐氧的细菌上升了。”经过三天的氧气治疗，耐氧的葡萄球菌是迄今为止在小鼠肺部中最常检测到的细菌。

这些作者接下来设计了实验来回答一个关键的“是先有鸡还是先有鸡蛋”的问题：这些改变的细菌群落是否导致了肺部损伤?还是肺部损伤导致了细菌群落的变化?他们首先通过比较肺部细菌变化的相对时间与肺部损伤的发生时间来解决这个问题。

利用小鼠，这些作者能够证实虽然肺部微生物组仅在一天后就被高氧浓度改变，但肺部损伤直到3天后才被检测到，这就证实肺部损伤在肺部微生物组受到破坏之后发生，而不是相反。此外，他们还发现，肺部细菌的自然变异与暴露于氧气的小鼠体内的炎症严重程度变化密切相关。

为了进一步验证这种因果关系，他们转向无菌小鼠，这些小鼠完全缺乏微生物组。Ashley说，“我们想看看当暴露在治疗性氧气中时，拥有无菌肺部是否有选择性的优势或劣势。”当比较两组基因相同的小鼠---一组有细菌，另一组没有细菌---时，没有细菌的小鼠免受氧气诱导的肺部损伤。

Dickson说，“这对我们来说是一个非凡的发现。与常规的小鼠相比，这些无菌小鼠具有相同的遗传学，并接受相同的氧气剂量，但它们的肺部受到保护，免受损伤。在我们目前对氧气引起的肺部损伤的理解中，没有任何东西可以解释这一发现。”Ashley说，“这确实说明微生物组在肺部损伤中发挥了某种作用。”

靶向微生物组

接受氧气的危重患者通常也会接受抗生素注射。这些作者想知道：抗生素是否能改变氧气引起的小鼠肺部损伤的严重性?Dickson，“简短的回答是肯定的，我们可以影响这种严重程度，但不是我们预测的方向。” 作为一种攻击葡萄球菌等革兰氏阳性菌的抗生素，万古霉素(vancomycin)对肺部损伤没有影响，然而作为一种攻击革兰氏阴性菌的抗生素，头孢曲松(ceftriaxone)使情况变得更糟。

Dickson评论道，“微生物组并不全是好的，也不全是坏的。这就是为何我们要弄清楚它的机制很重要。我们目前使用的是非常非特异性的干预措施，而我们需要的是对微生物组的针对性操作。”

Ashley表示同意。“我们需要考虑将微生物组作为治疗靶标，以防止在患者使用呼吸机或接受氧气时对他们的肺部造成进一步的损伤。”

Dickson提醒说，不要根据这些发现过早地改变临床实践。Dickson说，“给重症患者提供多少氧气是一个复杂的问题，也是一个激烈研究的课题。我们的研究结果令人振奋，但我仍然希望通过随机对照试验来决定如何给患者提供氧气。”

美国国家卫生研究院下属的国家心肺血液研究所肺部疾病科主任James Kiley同意这一观点。“"这项研究为微生物组在暴露于不同氧气水平的肺部中炎症和损伤方面发挥的作用提供了重要的见解，并支持了解微生物组和相关因素如何影响肺部疾病和临床结果的重要性。