严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-Cov-2)是已知的利用血管紧张素转换酶2(ACE2)进入细胞的人类冠状病毒之一[1]。SARS-CoV-2和ACE2之间的相互作用对于确定从早期SARS-CoV-2感染到COVID-19的进展至关重要。此外，了解SARS-CoV-2感染的细胞基础可以揭示新冠病毒的防治方法，从而降低死亡率。

        7月31日发表于Science上的一篇论述[2]深入探讨了从早期SARS-CoV-2感染到COVID-19的发展过程。

        病毒进入细胞

        与所有冠状病毒一样，SARS-CoV-2进入细胞依赖于其180 kDa的棘突(S)蛋白，该蛋白介导两个基本事件：通过氨基末端区域与ACE2结合，以及通过羧基末端区域融合病毒和细胞膜。肺细胞感染需要宿主蛋白水解激活多碱基弗林蛋白裂解位[3]。

        到目前为止，在SARS-CoV-2临床分离株的所有棘突蛋白以及其他一些高致病性病毒(如A型禽流感)中都发现了这个裂解位点，但在SARS病毒(SARS-CoV)中未出现，它很可能是通过蝙蝠携带的冠状病毒之间的重组获得的。弗林蛋白酶的切割扩大了SARS-CoV-2的细胞嗜性，并可能促进了冠状病毒从蝙蝠向人类的传播。膜融合还需要额外的蛋白酶，跨膜蛋白酶丝氨酸2 (TMPRSS2)是帮助新冠病毒进入靶细胞的关键蛋白酶，在与ACE2结合后不久就会裂解棘突[2]。

        ACE2的特殊性

        ACE2内存在三种冠状病毒靶标的特定区域，病毒的多样化产生了不同的序列。ACE2有什么特别之处呢?

        由于ACE在肺血管内皮细胞中高表达，而ACE将血管紧张素I转化为血管紧张素II，导致血管紧张素Ⅱ在肺血管中也可能高表达。事实上，在急性肺损伤的小鼠模型中，ACE2的缺失会导致更严重的疾病，已被鉴定为非典(SARS)冠状病毒感染的一种必需受体，但也是抵抗非典致死性肺衰竭的一种保护性分子[4]。

        肾素-血管紧张素系统(RAS)在急性肺衰竭中的作用示意图

        新冠病毒大流行的关键驱动

        人类呼吸道的单细胞测序和RNA原位图谱显示，ACE2和TMPRSS2在鼻腔纤毛上皮细胞中的表达最高，支气管纤毛上皮细胞和Ⅱ型肺泡上皮细胞中的表达较少[5]。这意味着上呼吸道上皮细胞和下呼吸道上皮细胞对体外感染SARS-CoV-2的通透性更高，因此上呼吸道症状在疾病早期很常见，鼻咽和喉咙拭子SARS-CoV-2呈阳性，与疾病病理学相符[6]。

        无症状病例对病毒的大范围传播使得SARS-CoV-2不能仅仅通过病例隔离来控制，对病毒传播的控制面临更大的挑战，成为大流行的关键驱动因素。

        气道纤毛上皮细胞和AT-2细胞是SARS-CoV-2感染的主要靶点

        DOI：10.1016/j.cell.2020.05.042

        病毒在下呼吸道有复制的可能

        胸部计算机断层扫描(CT)证据[7]显示，超过90%有症状的病例在发病后3至5天内，病毒可能在下呼吸道复制。其中一些患者将进展为重症肺炎，上皮-内皮屏障破坏，多器官受累[2]。此外，SARS-CoV-2与ACE2结合，最初的上呼吸道细胞感染可能没有症状，但这些患者仍然可以传播病毒。

        胸部计算机断层扫描资料

        a：36岁男性患者在没有注射造影剂的情况下获得的轴位CT图像显示双侧肺上叶磨玻璃样混浊，形态呈圆形(箭头)

        b：44岁男性患者的轴位CT图像显示双侧下叶有较大的磨玻璃样阴影，形态呈圆形(箭头)

        疾病发展的关键阶段

        DOI：10.1126/ science.abc6156

        了解和治疗重症新冠病毒的同时更应阻止疾病进展。SARS-CoV-2感染者是发展成重症肺炎的高危人群，对他们应早期识别，并测试抗病毒疗法以防止病毒进入和复制。在症状出现之前，通过接触者追踪和检测来识别这些“危险”患者很有必要，而不是将候选抗病毒治疗推迟到严重肺损伤之时。

        参考文献：

        [1] K. G. Andersen et al., Nat. Med. 26, 450

        [2] Matheson Nicholas J,Lehner Paul J,How does SARS-CoV-2 causeCOVID-19?[J] .Science, 2020, 369: 510-511.

        [3] M. Hoffmann et al., Mol. Cell78, 779 (2020).

        [4] K . Kuba et al., J. Mol. Med. 84, 814 (2006).

        [5] Y. J. Hou et al., Cell 10.1016/j.cell.2 020.05.042 (2020).

        [6] R. Wölfel et al., Nature581, 465 (2020).

        [7] A. Bernheim et al., R adiology295, 200463 (2020).