过敏性哮喘是哮喘的一种常见表型，同时在重症哮喘患者中占较高比例。有研究显示欧洲重症哮喘患者中有76.6%的患者为过敏性哮喘。然而过敏性哮喘与“非过敏性”哮喘之间、过敏性哮喘与嗜酸性粒细胞性哮喘之间的免疫病理机制又无明显区别，过敏性哮喘和哮喘的其他表型会有一定程度的交叉，如都可能出现免疫球蛋白E(IgE)和2型炎症因子升高。针对免疫炎症通路的生物制剂的出现是重症哮喘管理的巨大飞跃。近日欧洲变应性反应与临床免疫学会(EAACI)在Allergy杂志发表了3篇重症哮喘生物制剂治疗指南，本期将为大家介绍其中生物制剂治疗重度过敏性哮喘部分的相关内容，希望能对大家有所帮助!

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        证据来源

        数据检索自Pubmed(MEDILINE)、EMBASE和Cochrane Library(CENTRAL)收录的随机对照研究(RCT)和健康经济学评价，采用用于证据质量评价及推荐强度评级的GRADE(Grading of Recommendations Assessment,Development,and Evaluation)方法，评估了奥马珠单抗、Benralizumab和Dupilumab与标准治疗相比，对未控制重度过敏性哮喘患者的有效性(图1)。其中，纳入的奥马珠单抗的文献报道(32篇)和独立RCT研究(24项)证据最多。

        图1. 选择重度过敏性哮喘生物制剂的有效性证据的流程图

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        研究结果

        奥马珠单抗、Benralizumab和Dupilumab均可显著降低年化哮喘急性发作率(GRADE等级：高)。奥马珠单抗可以显著提高成人和儿童的生活质量(QoL)，青少年/成人与6~11岁儿童之间无显著差异(GRADE等级：高)，可以达到最小显著差异(MID);Benralizumab可改善哮喘患者的QoL，但未达到MID;Dupilumab未提及。奥马珠单抗可以显著患者减少吸入糖皮质激素(ICS)的使用，6~11岁儿童与青少年/成人之间无显著差异;Benralizumab和Dupilumab未提及。表1示奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的疗效及安全性研究结果汇总。

        表1. 奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的疗效及安全性研究结果汇总

        急性发作

        三种生物制剂均可显著降低年化哮喘急性发作率(GRADE等级：高)：奥马珠单抗发生率比值比(IRR)=0.56(95%CI 0.42~0.73);Benralizumab IRR=0.63(95%CI 0.50~0.81);Dupilumab IRR=0.58(95%CI 0.47~0.43)(图2)。对于6~12岁儿童哮喘患者，使用奥马珠单抗可以显著降低年化急性发作率(IRR=0.57，95%CI 0.45~0.72)。

        图2. 生物制剂降低哮喘急性发作率IRR

        哮喘控制

        通过哮喘控制问卷-6(ACQ-6)评分评估患者哮喘控制水平。对于青少年/成人哮喘患者，与标准治疗相比，奥马珠单抗可显著改善患者哮喘控制(平均差异[MD]=-0.38，95%CI -0.68~-0.09)(GRADE等级：中)(图3)。与标准治疗相比，Benralizumab(MD=-0.17，95%CI -0.34~0.00)和Dupilumab(MD=-0.27，95%CI -0.40~-0.14)均可改善患者哮喘控制(GRADE等级：高)。

        图3. 标准治疗相比，生物制剂改善患者ACQ-6评分MD

        有效性

        通过全球治疗有效性评估(GETE)评分来评估患者的应答情况。对于整体人群，与标准治疗相比，由医生/研究者评估GETE评分显示患者对奥马珠单抗治疗应答良好(GETE评分为优/好)(RR=1.50，95%CI 1.32~1.70)，青少年/成人(RR=1.55，95%CI 1.31~1.83)与6~11岁儿童(RR=1.41，95%CI 1.25~1.58)之间无显著差异(P=0.34)(图4)。由患者评估的GETE评分结果类似，对于整体人群，与标准治疗相比，患者对奥马珠单抗治疗应答良好(GETE评分为优/好)(RR 1.49，95%CI 1.26~1.77)，青少年/成人(RR=1.57，95%CI 1.3~ 1.89)较6~11岁儿童更显著(RR=1.11，95%CI 1.01~1.23)(P=0.001)(图4)。Benralizumab和Dupilumab未提及。

        图4. 与标准治疗相比，奥马珠单抗治疗的GETE RR

        生活质量(QoL)

        通过哮喘生活质量问卷(AQLQ)评分来评估患者QoL。奥马珠单抗可以显著提高总体人群的QoL(RR=1.32，95%CI 1.16~1.51)(GRADE等级：高)，青少年/成人(RR=1.31，95%CI 1.14~1.51)与6-11岁儿童(RR=1.43，95%CI 1.12~1.83)之间无显著差异(P=0.37)，可以达到MID(图5)。Benralizumab可以提高患者的QoL(MD=0.1，95%CI -0.08~0.28，GRADE等级：高)，但无法以达到MID。Dupilumab未提及。

        图5. 奥马珠单抗治疗提高患者QoL RR

        减少ICS的使用

        在总体人群中，奥马珠单抗可以显著减少患者ICS的使用(MD=-0.38，95%CI -0.48~-0.29)，6-11岁儿童(MD=-0.31，95%CI -0.45~-0.18)与青少年/成人(MD=-0.45，95%CI -0.58~-0.32) 之间无显著差异(P=0.16)(图6)。Benralizumab和Dupilumab未提及。

        图6. 奥马珠单抗治疗减少患者ICS的使用MD

        减少OCS的使用

        有研究显示，对于在导入期需要使用口服糖皮质激素(OCS)维持治疗的患者，奥马珠单抗可以减少其OCS的使用。与标准护理相比，奥马珠单抗治疗32周后可以显著减少患者沷尼松龙等效使用剂量(MD=-6.7，95%CI -12.93~-0.47)。

        减少缓解药物的使用

        在总体人群中，奥马珠单抗可以显著减少其它缓解药物的使用(MD=-0.47，95%CI -0.68~-0.27)，6-11岁儿童(MD=-0.41，95%CI -0.66~-0.15)与青少年/成人(MD=-0.52，95%CI -0.80~-0.24) 之间无显著差异(P=0.55)(图7)。Benralizumab和Dupilumab未提及。

        图7.奥马珠单抗治疗减少患者缓解药物的使用MD

        肺功能

        通过第1秒内用力呼气量(FEV1)来评估患者肺功能。奥马珠单抗(MD=0.17，95%CI 0.02~0.32)和Dupilumab(MD=0.15，95%CI 0.09~0.20)可以提高患者FEV1。Benralizumab可能不会改善过敏性哮喘患者或IgE升高的哮喘患者FEV1(MD=0.055，95%CI -0.025~0.136)(图8)。

        图8. 生物制剂提高患者FEV1 MD

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        小 结

        奥马珠单抗是重度过敏性哮喘的一线治疗选择，可以显著减少患者急性发作、改善哮喘控制、提高生活质量、减少其它哮喘药物使用等，同时患者对奥马珠单抗应答良好。奥马珠单抗对青少年/成人与6-11岁儿童在哮喘症状改善和哮喘控制方面无显著差异。

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        参考文献

        IoanaAgache,et al. Allergy. 2020 May;75(5):1043-1057.

        MCC号Xo920064399有效期2021-06-30，资料过期，视同作废。

        本 期 译 者

        戴元荣 教授

        • 主任医师 二级教授 博导

        • 温医大附属第二医院 内科系主任，呼吸内科主任

        • 中华医学会呼吸病分会哮喘学组委员

        • 中国呼吸医师协会哮喘与变态反应工作委员会委员

        • 浙江省医学会呼吸病分会副主任委员

        • 浙江省防痨协会副理事长

        • 温州市防痨协会理事长

        • 国际呼吸杂志常务编委

        • 中华哮喘杂志编委

        • LANCET呼吸中文版编委

        • 中国呼吸和危重监护杂志编委

        • 长期从事呼吸内科的医疗、教学和科学研究工作，先后主持国家、省、市各级哮喘、支气管结核等多项课题，发表SCI、中华级等杂志论文100多篇，多次获得浙江省科技进步奖、医药卫生创新奖和温州市科技进步奖等。主编《肺功能检查在气道疾病中的临床应用》一书：人卫出版社 2013.10。主编《临床呼吸内科常见病诊治》一书：上海交通大学出版社2017.8。