在Covid-19疫情在世界范围内迅速扩散的同时，控制疾病流行和治疗患者的手段仍然非常有限。目前，我们没有确认的特效抗病毒疗法来治疗受到新冠病毒感染的患者。

        2003年SARS出现后，通过体外的药物敏感试验筛选或虚拟筛选技术发现了一批潜在的有效药物，包括治疗HIV的克立芝，即洛匹那韦。利托那韦与洛匹那韦联用可通过抑制细胞色素P450来延长洛匹那韦的血浆半衰期，从而对抗病毒。2004年一项研究显示，与仅接受利巴韦林治疗的相比，利巴韦林加用洛匹那韦-利托那韦(分别为400 mg和100 mg)降低了SARS患者的不良临床结局风险和病毒载量。在体外试验和动物模型中，洛匹那韦对中东呼吸系统综合征冠状病毒(MERS-CoV)有活性，并且有病例报告指出洛匹那韦-利托那韦与利巴韦林和干扰素(IFN)α联用可清除病毒。在COVID-19疫情期间，中国，泰国等不同地方学者都应用过洛匹那韦-利托那韦治疗新冠肺炎，初步临床观察，具有一定的疗效，并在最初的几版中国的新冠肺炎的指南中也有推荐，但是缺乏严格的随机对照试验进行验证。

        中日友好医院的曹彬教授率领的研究团队进行了一项随机、开放标签临床试验，使用洛匹那韦/利托那韦组合治疗COVID-19患者。今天，《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了这项临床研究的结果。试验结果表明，使用洛匹那韦/利托那韦组合与标准护理相比，对严重COVID-19成人患者，未观察到显著的临床获益。

        这项临床试验总计招募了199名经过实验室检测确认的COVID-19患者。这些患者年龄≥18岁，诊断标本的RT-PCR结果呈阳性，胸部影像学检查确诊肺炎，呼吸空气时氧饱和度(SaO2)≤94%或者PaO2/FiO2指数≤300 mm Hg的男性和非妊娠期女性患者。排除标准包括医师认为参与试验不符合患者的最佳利益，患者有导致其无法安全遵循试验方案的状况，已知对洛匹那韦-利托那韦过敏或超敏，已知患重度肝病(例如肝硬化，丙氨酸转氨酶水平>5倍正常范围上限或天冬氨酸转氨酶水平>5倍正常范围上限)等。

        研究采用分层随机方法进行，根据患者入组时的呼吸支持方法对随机分组进行了分层：无氧气支持或者采用鼻导管或面罩的氧气支持，或者高流量氧无创通气，或者包括ECMO在内的有创通气。

        其中，99名被纳入使用洛匹那韦/利托那韦治疗组，100名纳入标准护理组。被纳入洛匹那韦/利托那韦治疗组的患者除了接受标准护理以外，服用洛匹那韦/利托那韦14天，每日两次。根据患者的需要，常规治疗包括吸氧、无创和有创通气、抗生素、血管加压药、肾脏替代疗法和体外膜氧合(ECMO)。

        试验的主要终点为临床改善所需时间(time to clinical improvement)，定义为从随机入组到出院，或者综合指数改善2分(总分为7分等级量表)所需的时间或至出院的时间，以先发生的一项为准。临床状况改善终点是WHO R&D Blueprint专家组推荐的终点。等级量表在之前已被用作重症流感住院患者临床试验的终点。7分等级量表包括以下等级：1. 未住院，且可继续从事日常活动;2. 未住院，但无法继续从事日常活动;3. 住院治疗，不需要吸氧;4. 住院治疗，需要吸氧;5. 住院治疗，需要经鼻高流量氧疗、无创机械通气或这两者;6. 住院治疗，需要ECMO、有创机械通气或这两者均需要;7. 死亡。

        其他临床结局包括在第7日和第14日时采用7分等级量表评估的临床状况、28日死亡率、机械通气持续时间、生存者的住院时长以及从治疗开始至死亡的时间(天数)。病毒学指标包括随时间推移，检出病毒RNA的患者比例以及病毒RNA滴度曲线下面积(AUC)测定值。

        事实上，本研究最初预设样本量为160例患者，但是考虑到研究功效可能不足，因此，继续纳入患者至199例。后因为瑞德西韦临床试验入组，本研究因此而中止。

        患者中位年龄为58岁(四分位距[IQR]，49~68岁)，60.3%的患者为男性。

        在试验的主要终点方面，洛匹那韦/利托那韦与标准治疗相比，在意向治疗人群(ITT)中，在中位临床改善所需时间方面并没有显著临床益处，两者均为16天(HR：1.31， 95% CI，0.95-1.85，P=0.09)。在改良意向治疗人群(mITT)中，洛匹那韦-利托那韦组和常规治疗组患者至临床状况改善的中位时间分别为15天和16天(风险比，1.39;95% CI，1.00~1.91)

        在试验次要终点方面，治疗组患者的28天死亡率在数值上低于对照组(19.2%比25.0%，治疗组死亡率降低5.8个百分点，95% CI，-17.3-5.7)。治疗组的患者在重症监护室(ICU)中接受治疗的时间短于对照组(6天比11天，缩短5天，95% CI，-9-0)。在试验第14天时，治疗组获得临床改善的患者比例高于对照组(45.5%比30.0%，95% CI，2.2-28.8)。在意向治疗人群中，如果根据入组时的NEWS2评分对至临床状况改善的时间进行评估，未观察到显著差异.两组之间至临床状况恶化(定义为7分量表评分加重1分)的时间无差异(临床改善的风险比，1.01;95% CI，0.76~1.34).

        研究人员同时没有发现洛匹那韦/利托那韦能够显著降低患者体内病毒RNA的载荷。洛匹那韦-利托那韦组患者和常规治疗组患者随时间推移的病毒RNA载量无差异。在任何采样日，洛匹那韦-利托那韦组和常规治疗组可检出SARS-CoV-2病毒RNA的患者百分比均相似(第5日，34.5% vs. 32.9%;第10日，50.0% vs. 48.6%;第14日，55.2% vs. 57.1%;第21日，58.6% vs. 58.6%;第28日，60.3% vs. 58.6%)。

        在安全性方面，治疗组(48.4%)和对照组(49.5%)出现不良事件的比例相似。治疗组(19次)出现严重不良事件的数目小于对照组(32次)，不过更多治疗组患者出现更多胃肠道不良事件。

        研究人员认为本研究还有一些局限性，包括未采用盲法，因此知晓分组情况可能影响了临床决策，进而可能影响了我们采用的7分等级量表。两组患者的基线特征基本平衡，但洛匹那韦-利托那韦组的咽喉部病毒载量略高，因此该组的病毒复制可能较多。

        总之，本研究发现在COVID-19重症患者中，洛匹那韦-利托那韦未能显著改善临床状况，未能降低死亡率，也未能减少患者病毒载量。这些早期数据将为未来开展研究评估该方案和其他药物对SARS-CoV-2感染的疗效提供指导。

        研究人员表示，虽然洛匹那韦/利托那韦组合未能为COVID-19患者提供显著益处，但这一试验能够为未来的临床试验设计提供经验。在与这篇论文同时发表的评论中，作者指出，洛匹那韦/利托那韦效果不明显可能有多种原因，接受治疗的患者症状已经比较严重，而且体外试验中洛匹那韦有效抑制新冠病毒的浓度可能高于在患者体内达到的浓度。

        即便如此，评论者对曹彬团队的努力表示赞赏，他们的工作表明，即使在武汉当时的艰难条件下，迅速启动高质量设计的随机临床试验是可能的。不管这样的临床试验结果积极与否，它们都将对COVID-19患者的护理产生重要影响。