抑制Wnt/β-catenin可抑制肺间充质干细胞肌纤维母细胞分化和肺纤维化
新的研究发现肺遗传间充质干细胞(LR-MSCs)通过成纤维细胞转分化在特发性肺纤维化(IPF)的发病机制中发挥关键作用。几乎所有的纤维化肺病均存在Wnt /β-连环蛋白信号通路的异常激活,通路异常还与间充质干细胞(MSC)的分化有关。
在体外,通过测量参与Wnt /β-连环蛋白信号传导的几种关键组分的蛋白质水平,我们证实该信号传导通路在LR-MSC的肌成纤维细胞分化中被激活。通过小分子ICG-001靶向抑制Wnt /β-连环蛋白信号传导,阻碍了LR-MSC的增殖和转化生长因子-β1(TGF-β1)介导的纤维化作用,呈剂量依赖性。
在体内,博来霉素处理后ICG-001通过阻断间充质-肌成纤维细胞转化,抑制基质基因表达,减少细胞凋亡来发挥其肺保护作用。此外,ICG-001的延迟给药减弱了博来霉素诱导的肺纤维化,这可能是IPF干预的一种有希望的治疗策略。有趣的是,ICG-001的抗纤维化作用是通过破坏Smad的活化来发挥作用。
总之,我们的研究表明,Wnt/β-连环蛋白信号传导可能是调节LR-MSCs肌成纤维细胞分化及其进一步参与肺纤维化发展的重要机制。
原始出处:
Honghui Cao, Cong Wang, et al.,Inhibition of Wnt/β-catenin signaling suppresses myofibroblast differentiation of lung resident mesenchymal stem cells and pulmonary fibrosis. Sci Rep. 2018; 8: 13644.
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