过敏性支气管肺曲霉菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)的致病均为烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus，Af)，常发于哮喘患者以及肺囊性纤维患者中，最早见于文献的病例报道发生在1952年。

据估算，一般情况下，每天每人平均会吸入数百个烟曲霉菌孢子，免疫状态正常的机体在吸入烟曲霉菌孢子后机体的固有免疫系统能够迅速发生应答，因此不易导致侵袭性感染;而在遗传易感个体中，烟曲霉菌经由机体呼吸道吸入后，可粘附于气道内过多的黏液中，诱导很强的过敏反应。 据估计，在慢性持续性支气管哮喘患者中，ABPA 的患病率为1%-12.9%，在入住ICU 的重症支气管哮喘患者中，ABPA 的患病率可高达38.6%，在肺囊性纤维化的患者中约为7～9%，其可能是哮喘患者死亡的一个特殊危险因素。迄今为止， ABPA 的发病机制尚不完全清楚。

2018年5月18日，清华大学林欣实验室及同济大学贾鑫明实验室在Nature Immunology上在线发表了题为“CARD9S12N mutation converts alveolar macrophages into IL-5-producing cells and facilitates type 2 immune responses” 的文章。文章报道了CARD9基因多样性S12N变异体是过敏性支气管肺曲霉菌病(ABPA)的易感基因，并阐明了其诱导发病的分子机制。

CARD9(caspase-recruitment domain (CARD) family member 9)是C型凝集素受体(C-type lectin receptor ，CLR)通路下游的重要接头蛋白，通常情况下，机体通过CARD9 激活经典的NF-κB(p65)信号通路，活化Th17 和Th1细胞介导的适应性免疫应答发挥抗真菌感染。

林欣和贾鑫明课题组在与上海市肺科医院徐金富教授的合作中，对 ABPA临床患者进行CARD9基因组的筛查，发现ABPA病人固有免疫细胞中CARD9基因存在高频率的S12N 的基因突变，通过构建CARD9S12N基因敲入小鼠，发现该小鼠经烟曲霉菌感染后发生了非常类似于人ABPA患者的Th2细胞介导的超敏反应;进一步研究CARD9S12N基因敲入小鼠对烟曲霉菌感染的发病机制发现烟曲霉菌通过CLR受体激活巨噬细胞的非经典的NF-κB(RelB)信号通路，通过调控IL-5的表达，激活嗜酸性粒细胞产生，从而驱动Th2细胞分化和过敏反应。同时，在携带CARD9S12N多态的ABPA患者外周血PBMC中，进一步验证了单核细胞在曲霉刺激后，产生IL-5，并且IL-5的产生与RelB的激活相关。该研究系统的阐明了CARD9基因多样性变异导致ABPA发病的分子机制(下图)，从而将为ABPA的治疗提供新靶点和治疗策略。

CARD9基因多样性变异导致ABPA发病的分子机制模式图。真菌胞壁的糖成份激活肺泡巨噬细胞表面的CLRs，诱导CARD9/BCL10/MALT1复合体形成，RelB作为MALT1的底物被剪切， p65入核并结合于TNF、IL-12等促炎细胞因子的启动子，从而促进Th1/Th17分化发挥抗真菌免疫反应。而在CARDS12N突变子中，RelB与CBM复合体的结合能力减弱，RelB在胞浆中大量聚集入核结合于IL-5的启动子并上调IL-5的表达，从而调节Type-2炎症反应。

据悉，林欣课题组多年来一直研究CARD家族分子介导的NF-κB 激活对免疫细胞活化的影响及机制，贾鑫明课题组注重于真菌感染的免疫反应。两个课题组对真菌感染的免疫反应机制有多年的合作研究，相关研究成果相继发表在Nature Immunology、Immunity、Nature Medicine、J. Exp. Med.等期刊上，这些研究引起了众多免疫学者的关注并成为本领域的研究热点之一。自2007年在国际上率先构建了Card9 基因敲除小鼠并证明它在机体免疫系统抵抗胞内病原微生物感染过程中发挥关键作用，本项研究进一步阐明了CARD9S12N基因多样性在激活非经典NF-κB信号通路中的作用，该研究将为阐明天然免疫细胞在诱导过敏反应中的作用提供新的理论依据。

清华大学林欣教授和同济大学贾鑫明教授是本文的通讯作者，林欣教授和贾鑫明教授共同指导的同济大学博士研究生徐霞和上海市肺科医院徐金富教授为本文的共同第一作者。

原始出处：

Xia Xu， Jin-Fu Xu， Guoxing Zheng， et al.CARD9S12N facilitates the production of IL-5 by alveolar macrophages for the induction of type 2 immune responses.Nature Immunologyvolume,19，pages547–560 (2018)doi：10.1038/s41590-018-0112-4