前言

        据WHO公布的调查报告显示，我国住院患者抗生素类药物使用率高达80%，远高于国外的30%，新生儿科住院抗生素使用率更高达100%[1]。

        由于抗生素的广泛使用，抗生素相关性腹泻( antibiotic-associated diarrhea，AAD)亦呈逐年升高的趋势，此现象于呼吸内科尤为突出，呼吸内科疾病多数合并感染，需应用抗生素以防止感染加重或者是出现新一轮感染.

        部分医护人员使用抗生素的时间、数量和剂量上存在盲目性，部分医院甚至超过《医院感染管理规范》规定的抗感染药物使用率在50%以下的标准[2]。

        陆卫英等报道发现呼吸内科抗菌药物使用率高达100%, 联合用药达58.50%[3]。因此, 呼吸科患者属于AAD高发人群。本文将通过四问四答带大家了解AAD的前世今生，旨在提高临床医师对AAD的防治能力。

        AAD：“消炎”导致的腹泻

       抗生素相关性腹泻/AAD是指应用抗生素后导致肠道菌群失调而引起的常见的医源性腹泻[4]。

        腹泻的诊断标准

        目前腹泻常用的诊断标准为：每日解稀水便次数≥3 次，且量>200 g(或250 mL)[5]。

        而现阶段仍无统一的AAD诊断标准，通常认为患者接受抗生素治疗2个月内或住院72h后发生腹泻，粪便性状为水样或糊样，1日≥3次，连续2d以上，均可考虑AAD的可能[6]。

        其按病情程度的不同，可分为单纯腹泻、结肠炎或假膜性结肠炎。其中假膜性结肠炎是指病情严重、结肠黏膜有伪膜形成的特殊类型，如不及时诊断并给予合理治疗，可导致严重并发症，病死率高达15%-24%[7]。

        AAD最常见的致病菌是难辨梭状芽孢杆菌，可引起约15%～39%的AAD[8]，与AAD有关的其他病原菌有产气荚膜梭菌、金葡菌尤其是耐甲氧西林金葡菌、念珠菌、催产克雷伯菌、沙门菌等[9]。

        引起抗生素相关性腹泻的机制相当复杂且多样化，AAD的主要发病机制[10-11]有:

        1、抗生素如四环素、新霉素等可直接引起肠道黏膜损害, 肠上皮纤毛萎缩及细胞内酶的活性下降, 导致吸收障碍性腹泻。

        2、部分抗生素如红霉素为胃动素受体激动剂, 可使胃肠蠕动增快, 又如阿莫西林有刺激肠蠕动的作用, 导致运动性腹泻。

        3、致病菌分泌的毒素可与肠道上皮细胞膜上的特异性受体结合, 引起黏膜损伤和炎症反应, 导致肠炎性腹泻, 严重者可致伪膜性肠炎。

        4、对糖类的代谢降低,致使糖类吸收不良，肠腔中的有机酸、阳离子和糖类聚集，从而导致渗透性腹泻。

        5、具有去羟基作用的细菌数量减少，使小肠内未被完全吸收的初级胆汁酸不能在结肠内进一步去羟基变成次级胆汁酸，导致分泌性腹泻。

        AAD识别技巧汇总

        1、临床症状无特异性。AAD发生存在个体差异，发生率在5%-40%之间。患者有明显大便改变，呈粪便性状以稀水泡沫样便为主，其次伴发热、腹部压痛、腹部疼痛症状[12]。

        正因为症状无特征性表现，使得本病早期被误诊为一般的肠炎或菌痢，继续使用原药物或加用针对杆菌的抗菌药物会使腹泻加重。

        2、引起抗生素相关性腹泻的抗菌药物种类复杂。AAD发生率与所用抗菌药物的抗菌谱相关，对革兰阴性菌作用较强的抗菌药物对肠道菌群的影响较大，且研究表明头孢三代药物是最易导致AAD的抗生素[13]。文献报道一项220例AAD患者中，使用第三代头孢菌素类占31.36%[14]。

        3、抗生素相关性腹泻可发生于各个年龄阶段。其中老年患者存在不同程度的肝、肾脏功能减退，抗菌药物在体内蓄积增加了抗生素相关性腹泻的发生概率[15]。此外，由于老年人肠道老化，肠道黏膜缺损，使肠道菌落的稳定性下降，更易于导致腹泻。据统计，超过60岁的患者，患有抗生素相关性腹泻的几率随着年龄增长逐渐提高[16]。

        4、有侵袭性操作的患者AAD高于无侵袭性操作者。国内文献报道有侵入性操作的患者AAD发生率为96.82%，明显高于无侵入性操作患者[17]。主要与侵入性操作易损伤患者呼吸道、消化道黏膜，导致局部环境改变，增加患者的免疫负担相关[12]。

        5、抗菌药物应用时间长，联合使用种类越多，条件致病菌越容易表现为优势生长从而引起抗生素相关性腹泻，但与抗菌药物剂量、给药途径(口服、静脉注射和肌内注射)、预防应用抗菌药物均无关[14]，可能是因为抗菌药物不论以何种方进入机体内均抑制肠道正常菌群导致菌群失调，并损伤肠黏膜屏障，从而引发腹泻。

       AAD的治疗

        1、停止或更换抗生素治疗：怀疑为AAD的病人首先应停用抗生素，或更换应用致AAD风险较低的抗生素，如喹诺酮类、氨基糖苷类等，多数非感染性AAD 病人停用当前抗生素后腹泻症状会逐渐好转[18]。

        2、应用止泻剂：感染性AAD应慎用或禁用抑制胃肠道蠕动的止泻剂。应用止泻剂影响AAD临床症状，可影响肠腔内病原体及毒素排出，导致AAD临床症状加重。如临床必须应用止泻剂，须同时联用抗生素治疗[19]。

        3、针对性抗生素治疗：在病原学明确的AAD病例中应当使用针对性抗生素。如疑诊或确诊为难辨梭状芽胞杆菌性结肠炎可用万古霉素、甲硝唑等抗生素治疗，具体为：轻、中度艰难梭菌AAD可肠道内应用甲硝唑(500mg，每日3次，疗程10d);重度艰难梭菌AAD或对甲硝唑治疗反应较差的病人可肠道内应用万古霉素(125mg，每日4次，疗程10d)[20]。

        美国感染学会、美国胃肠病学会和美国医院流行病学会推荐首选甲硝唑治疗，因万古霉素可减少患者腹泻次数(<3次/d), 缩短腹泻时间,但存在价格偏高及发生耐万古霉素性肠球菌等问题[21]，且在艰难梭菌相关性腹泻的治疗中，由于万古霉素等广谱抗菌药物的广泛使用导致肠道菌群失调，已出现耐万古霉素肠球菌，目前用于艰难梭菌相关性腹泻的新药卡达唑胺已进入Ⅲ期临床试验阶段[22]。

        另一新药非达米星于2011年批准用于难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻治疗[23]，由多国进行的一项双盲、非劣效性、随机对照实验表明非达米星是难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻的一种可选治疗，疗效及安全性均类似于万古霉素[24]。对于金黄色葡萄球菌(或MRSA)AAD可肠内应用万古霉素，念珠菌AAD可选用抗真菌药物[19]。假丝酵母菌性肠炎可用制霉菌素、氯康唑治疗[12]。

        4、肠道菌群调节治疗。肠道内正常菌群被破坏导致肠道代谢功能及抗病原菌能力下降，故恢复肠道内环境是AAD的重要治疗措施。在欧洲已广泛应用微生态制剂预防和治疗AAD[25]。

        微生态制剂的作用机制为：重建肠道内正常菌群，恢复其天然屏障功能;免疫调节作用;抑制病原菌生长;调节肠道消化酶与肠道神经系统等[26]。临床试验已证实，布拉迪酵母菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌等可用于治疗AAD[27]。对于多次复发的艰难梭菌腹泻可选用健康人粪便移植重建肠道微生态[20]。

        其他措施还有：外科治疗合并中毒性巨结肠及肠道穿孔等急腹症的情况须早期进行外科干预，如全结肠切除、回肠造口等。支持治疗包括对症补液、纠正水电解质紊乱及酸碱失衡、多器官功能支持等[19]。

        防控AAD，从这些做起

        1、限制滥用和过度使用抗生素：制定减少艰难梭菌及其他院内感染的抗生素控制计划与切实可行的感染控制计划结合实施，如严格洗手, 尽量使用一次性器材, 加强病室间隔离, 加强医护人员bet188金宝搏官网登录窍门 等。

        发生院内感染和已确定的产毒素性艰难梭菌带菌者应予隔离。

        2、益生菌制剂可预防AAD：益生菌定义为通过摄取适当的量、对食用者的身体健康能发挥有效作用的活菌。目前益生菌制剂是预防AAD的研究热点。对益生菌制剂预防AAD的Meta分析提示益生菌制剂可降低儿童及成人AAD发生率，其中酿酒酵母菌和鼠李糖乳杆菌对预防儿童AAD最有效，而老年患者为干酪乳杆菌[28]。

        然而目前只有少数研究认为益生菌可降低和治疗难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻复发率，布拉酵母菌是目前唯一能有效控制和预防难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻复发的益生菌制剂[29]。一项随机对照研究的Meta分析(包括1862例患者)也发现乳酸杆菌在预防成人AAD中起到了十分重要的保护作用[30]。

        综上所述, 住院患者AAD的发生率较高，且很难完全避免，为减少AAD的发生，关键是合理地选择和使用抗生素，尽量减少侵袭性操作，提高对AAD的认识，避免误诊、漏诊。