这两天，"三连表情包"莫名其妙火了......

        ——而目前治疗难题：慢阻肺，也有了自己的新“三联”，可千万不能错过!

        《慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗与预防全球倡议(GOLD)》2015版首次推荐联合吸入性糖皮质激素、长效β2受体激动剂和长效抗胆碱能药物作为治疗有急性加重高风险的D组慢性阻塞性肺疾病(COPD)的第二选择方案。

        糠酸氟替卡松(FF,fluticasone furoate)/芜地溴铵(UMEC，umeclidinium)/维兰特罗(VI，vilanterol)即是这样一种目前正处于用于治疗COPD患者的III期临床试验阶段的三联方案。

        糠酸氟替卡松是一种新型合成的具有抗炎活性的三氟化糖皮质激素，X射线晶体学证实FF所特有的17-α糠酸盐酯结构较地塞米松和丙酸氟替卡松相比较更充分占据糖皮质激素受体上的配体结合域，被认为是其表现出区别与另两者的更高的糖皮质激素受体结合能力的主要原因。

        芜地溴铵是一种新型长效胆碱受体拮抗剂，体外实验显示出芜地溴铵对于克隆的人类M1-M5毒蕈碱样受体均表现出亚纳摩尔亲和力(其范围为0.05- 0.16 nM)，同时芜地溴铵具有强有力的反副交感神经作用，其抑制M3受体的作用较噻托溴铵更持久。

        维兰特罗是一种高选择性的长效β2受体激动剂，其对β2-肾上腺素能受体的选择性是β1-肾上腺素能受体和β3-肾上腺素能受体的1000倍以上，明显大于福莫特罗和茚达特罗，而沙美特罗的选择性与之相似。

        研究表明VI能够激活细胞内腺苷酸环化酶，后者催化三磷酸腺苷转化成环磷酸腺苷，从而激活蛋白激酶，使平滑肌舒张，解除平滑肌痉挛。在健康人群和稳定COPD患者的体内试验中，VI表现出超长的支气管扩张作用，其持续时间超过24小时。

        当FF/UMEC/VI三药联用与UMEC/VI或者FF/VI两联用药对比时，健康人群的心率、血糖水平并无明显差异。与三药中任意两种药物联用对比时，钾离子的水平也无明显变化。

        Siler TM等人将将芜地溴铵62.5 µg、芜地溴铵125 µg、安慰剂分别加入FF/VI(100/25 µg)用于1238名COPD患者的治疗，通过两个随机、对照、双盲、平行分组、多中心的研究，对该三联用药组合的安全性和疗效进行为期12周的观察，结果显示芜地溴铵(62.5/125 µg)加 FF/VI组较安慰剂组比较，第85天的FEV1谷值和第84天的加权平均FEV1(0-6小时)均显著提升，分别为(range: 0.111–0.128 L, P,0.001) 、(range:0.135–0.153 L, P,0.001)，但以圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评估患者生活质量时并未显示有明显的改善。

        2016年的一项FF/UMEC/VI头对头关键III期临床研究(FULFIL)数据显示，在24周治疗结束时，与每日2次信必可都宝(400mcg/12mcg)相比，每日一次FF/UMEC/VI使FEV1谷值评测的肺功能(FEV1谷值：171mL,95%CI[148,194]，p<0.001)和圣乔治呼吸问卷评测的健康相关生活质量(SGRQ:-2.2单位，95%CI[-3.5,-1.0]，p<0.001)均实现了统计学意义的显著改善，达到了研究的共同主要终点。FF/UMEC/VI治疗组实现SGRQ最小临床重要差异(SGRQ:-4单位)缓解的患者比例为50%，信必可都宝治疗组为41%。

        Noushin Brealey等人的研究报道了极少数不良反应，且均认为与治疗无关。Siler TM等人的研究表明，三联用药最常见的副作用是鼻咽炎、头痛、背痛，发生心血管相关不良反应、肺炎或其他下呼吸道感染的几率均很低，慢阻肺的急性加重率在各组中均≤8%。同时该研究报道了6例死亡病例，但认为死亡与治疗无关。

        慢性阻塞性肺病的急性发作是导致病人死亡的主要原因，指南已推荐糠酸氟替卡松/芜地溴铵/维兰特罗三联用药方案应用于有急性加重高风险的慢性阻塞性肺疾病患者，目前研究表明该疗法安全、可耐受，且仍有大量正在进行的临床试验正对三联疗法进行更为深入的探索。一旦该方案获批投入市场，将是此类患者一个重要的用药选择，势必具有广阔的应用前景。

        参考文献：

        胡天洋，蒋幼凡.糠酸氟替卡松/芜地溴铵/维兰特罗三联吸入治疗慢性阻塞性肺疾病的研究进展[J]. 临床肺科杂志, 2017,22(11): 2095-2098