β内酰胺抗结核——老药新用？
NEJM上发布一篇correspondence，以美罗培南+阿莫西林克拉维酸治疗结核。这种用法似乎在临床并不常见，分享出来，大家有何看法，欢迎留言讨论。
Totheeditor：世界范围内抗结核药物耐药不断增加，需要新的治疗手段。对主要治疗药物(异烟肼、利福平、氟喹诺酮类和氨基糖苷类)无响应的结核患者前景渺茫，让人联想起在化疗出现之前的年代，癌症患者所处之困境。新的药物不断出现，但它们与其他抗结核药和抗逆转录病毒药物合用，其有效性和安全性的评价减慢了进步的速度。商用药品的再利用或联合应用，可能加快新的抗结核方案出现。几十年来，在结核分支杆菌中存在基因编码的β内酰胺酶，这一障碍在临床实践中被认为是不能克服的，此观点被使用阿莫西林克拉维酸不成功的两项临床试验支持，一项在美国和土耳其进行，一项在南非进行。WHO目前将阿莫西林克拉维酸列为三线(最后防线)用药，疗效并不明确。
体外数据显示，碳青霉烯类是结核分支杆菌β内酰胺酶的固有不良底物(intrinsicallypoorsubstrates)，从而挑战了这一信条。美罗培南联合阿莫西林克拉维酸不仅很好地抵抗了水解，还显示出协同抗结核活性。在一项前瞻性随机试验(NCT02349841)中，我们随机分配了两组15名涂片结核阳性的患者，分别接受14天美罗培南2g，静脉推注(bolusinfusion)联合阿莫西林克拉维酸500mg和125mg，po，q8h，以及每天接受异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇共14天治疗。每位参与者都签署了书面的知情同意书。我们收集了每位患者16小时夜间痰的菌落计数(CFUs/ml)。通过线性混合效应模型，我们预测了两组CFUs日降低量，美罗培南联合阿莫西林克拉维酸组为0.11(95%CI,0.09-0.13)lgCFUs，异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇组为0.17(95%CI,0.15-0.19)lgCFUs，与noeffect相比，两组均P<0.001(图1)。治疗的前14天痰分支杆菌负荷量降低了1.5个数量级，与此前报道的主要药物利福平和吡嗪酰胺不相上下。接受美罗培南+阿莫西林克拉维酸的患者，不良反应少而轻。
图1每种治疗预测的平均lgCFU计数随时间的变化。
本图显示了源于线性混合效应模型的每一个时间点的平均lgCFU(以三角形和圆圈表示)，以线性表示的叠加处理，以及以虚线表示的95%置信区间。美罗培南+阿莫西林克拉维酸(Mero-Amx-Clv)和异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇(HRZE)的预计lgCFUs日降低量分别为0.11(95%CI,0.09-0.13)和0.17(95%CI,0.15-0.19)，14天(与noeffect相比，两组均p<0.001;两组间比较p<0.001)。
这对临床医生来讲是很受欢迎的消息，在治疗高度耐药结核菌的患者中，β内酰胺类联合方案可被考虑为挽救治疗的一项选择。β内酰胺类在广泛的人群中有长期的安全记录，包括儿童和HIV患者。这一在治疗早期抗结核分枝杆菌活性的发现并不能保证治愈不复发，未来仍需要更多研究来确证β内酰胺类在结核治疗中如何发挥作用。
思考：
读到这篇文章后，提出这样的问题：①以碳青霉烯类治疗结核，代价是不是太大?除了费用的问题外，对菌群的影响，二重感染的发生，长期静脉用药的依从性……都会给治疗带来困难。②通常，碳青霉烯类为时间依赖性药物，延长输注时间或增加给药频率是提高疗效的有效途径，但在本研究中，美罗培南2g采用短时输注(bolusinfusion)的给药方式，原因是什么呢?各位医友对此有何看法?
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