患者女性，湖北武汉人，42岁。

主诉：体检发现右上肺占位1年余。

现病史：患者2009年9月上旬体检时行胸片检查发现右上肺占位，约3 .0cm×2 .5cm 大小，无咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难等不适。9月15日行PET/CT 示：①右上肺周围性肺癌，纵隔淋巴结转移;②右锁骨上淋巴结肿大，考虑转移可能;③右侧髂骨代谢活跃，考虑转移。9月18日行右锁骨上淋巴结活检，病理示：未分化癌。之后行紫杉醇+顺铂方案化疗4周期，每月给予输注唑来膦酸一次，疗效评价为SD。因患者拒绝继续化疗，2010年1月开始服用易瑞沙(吉非替尼)250mg，每日1次。2个月后复查PET/CT示右上肺、右锁骨上淋巴结及右侧髂骨转移灶全部消失，疗效评价为CR。之后继续服用易瑞沙，定期给予唑来膦酸输注，定期复查肺部CT 等。2010年5月，患者无意中发现右侧锁骨上长出淋巴结，查CEA 示明显升高，行肺部CT 发现原病灶区重新长出病灶，伴肺内多发转移、纵隔淋巴结肿大。考虑易瑞沙失效，病情进展。因患者拒绝化疗，遂停用易瑞沙，改服特罗凯150mg，每日1次。6个月后，复查肺部CT 示肺部病情继续进展。2010‐06‐16 行培美曲塞+奈达铂化疗1周期。2010‐07‐04 复查CEA 继续升高，肺部CT 示病情进展，遂改为吉西他滨+草酸铂化疗1周期。2010‐07‐25 复查CEA 继续升高，肺部CT 示病情进展，又改为长春瑞滨+顺铂+恩度化疗1周期。2010‐08‐15 查CEA 较前下降，肺部CT示病情稳定。2010‐08‐17、2010‐09‐08 再行长春瑞滨+顺铂+恩度化疗2周期。2010‐09‐27 复查PET/CT 示病情继续进展：右上肺病灶较前继续增大，肺内转移灶明显增多。为行进一步治疗，患者再次来我院就诊。起病以来，患者精神、食欲、睡眠欠佳，大小便正常。

既往史：无特殊。

个人史：无异常。已婚已育，月经正常。

家族史：无异常。

体格检查：生命体征正常，右侧锁骨上可扪及肿大淋巴结，约黄豆大小，质中，活动度差，无触痛;心肺腹无异常。

初步分析：患者中年女性，以“体检发现右上肺占位1年余”入院。本次入院诊断明确：右上肺未分化癌并骨、肺及右锁骨上淋巴结转移(Ⅳ期)。在前面一年的时间内，先后接受了4 种方案的化疗和两种分子靶向药物治疗，病情一度达到CR，但最终出现进展。患者所用的化疗方案基本已涵盖非小细胞肺癌常用药物，此次入院，已经无化疗药物可选;患者已经对化疗失去信心，所以如何实施下一步治疗是一个难题。

诊疗经过：患者目前处于第3周期“长春瑞滨+顺铂+恩度”化疗方案的治疗之后，自感右锁骨上淋巴结较前增大。我们意识到病情可能出现进展，复查PET/CT 示右上肺原病灶较前继续增大，肺内转移灶明显增多。此次入院，患者的治疗已经走到了山穷水尽的地步了，我们一筹莫展，患者本人也极其悲观。万般无奈之下，我们建议患者再次服用易瑞沙，同时加量至250mg，每日两次。服药1个月后，复查肺部CT 示肺部病灶明显缩小，CEA 明显下降。目前患者正在继续服用易瑞沙中。

最后诊断：右上肺未分化癌骨、肺及右锁骨上淋巴结转移(Ⅳ期)。

转归：病情暂时获得控制，达到PR。

讨论：回顾既往的治疗经过，思路如下：患者第一次入院时行PET/CT 及右锁骨上淋巴结活检，晚期肺癌诊断非常明确。因为已经出现远处转移，所以已经没有手术机会，只能选择化疗。目前普遍认为晚期非小细胞肺癌应该首选新药(即20 世纪90年代陆续上市的紫杉醇、长春瑞滨、吉西他滨和培美曲塞等)+铂类药物(包括顺铂、卡铂、奈达铂和草酸铂等)双药方案化疗。此外，最新研究表明，可根据病理组织学类型选择化疗化疗方案，如肺腺癌首选培美曲塞+顺铂，鳞癌首选吉西他滨+顺铂。由于本患者为未分化癌(属于非小细胞肺癌的一种类型)，所以我们选择的化疗方案为：紫杉醇+顺铂。但经过4周期化疗，疗效仅为SD。

患者本人不满意疗效且拒绝继续化疗。NCCN 指南推荐一线化疗失败后，可以二线选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR‐TKI)。为追求最大疗效，此时需考虑是否存在表皮生长因子受体(EGFR)突变。由于湖北地区没有检测EGFR 突变的实验室，所以我们只能凭经验给她选择易瑞沙。1个月后评价疗效，竟然达到了CR。5个月后，患者病情出现进展，说明易瑞沙已经出现耐药，治疗失败。而易瑞沙平均耐药时间为10～11个月，此患者缓解时间仅达到一半，具体机理不明。

二线EGFR‐TKI 治疗失败后的治疗：二线EGFR‐TKI 治疗失败后的选择，NCCN 指南并未明确给出答案。我们认为可以有3种选择。一是重新选择化疗(多西他赛、培美曲塞单药或含铂双药)。适用于PS 评分为0～2 者。上海胸科医院研究表明，新药单药、培美曲塞或含铂两药方案的部分缓解率为15 .6%，疾病控制率为53 .1%，既往EGFR‐TKI 治疗时间大于6个月或PS 评分0～1 的患者疗效更佳。韩国三星医疗中心的研究结果类似。二是选择另外一种EGFR‐TKI。目前有较多文献支持易瑞沙失败后选择特罗凯，总有效率约为10%，疾病稳定率约为20%。我们在临床中也遇到过类似的患者。但是，如果患者有更多的选择机会，并不积极推荐这种选择。三是选择最佳支持治疗。适用于PS 评分为3～4分患者。

本例患者一线选用了化疗，二线选择了易瑞沙，符合治疗规范。当二线使用易瑞沙失败后，我们提出更换方案化疗(这也许是此时的最佳选择)。而患者要求选用特罗凯(三线EGFR‐TKI 治疗)。在告知易瑞沙失败后特罗凯疗效可能仅为10%后，患者仍坚持要求服用特罗凯。又一个月过去了，患者病情继续进展，说明特罗凯治疗失败。

三线EGFR‐TKI 治疗失败后的治疗：此时，患者三线选择EGFR‐TKI 治疗已经失败，只有化疗这一条路了。考虑到患者曾对易瑞沙非常敏感，我们推测患者的肿瘤中可能混有腺癌成分，所以首选针对腺癌的培美曲塞+奈达铂(前面已经用过顺铂，故改为奈达铂)。无效后只好选择吉西他滨+草酸铂(奈达铂无效，只好把它一起换掉)。依然无效!无奈之中，又选择了长春瑞滨+顺铂(奈达铂、草酸铂无效，只好回到开始用过的顺铂)+恩度(一种抗血管生成药物)。一个周期过去了，疗效评价为SD;所以又重复了 1周期，疗效评价还是SD。我们以为已经找到了一个相对合适的化疗方案，所以决定再次重复一个周期。但患者此周期结束后不久就出现病情进展，此时应如何选择下一步治疗方案?可供选择的治疗如下：

1 .继续原EGFR‐TKI 治疗

近年来有少量此类的报道。Yano 等报道了3例不吸烟、首次接受易瑞沙治疗大于12个月的肺腺癌患者，在易瑞沙失败至少7个月之后再次接受易瑞沙治疗，2例疾病得到控制且维持时间大于7个月，1例维持了4个月;作者提出，首次靶向治疗有效且停药超过一定期限后再次应用靶向药物，仍有部分患者可能从中获益。Oh 等报道18例晚期非小细胞肺癌患者使用易瑞沙失败后至少接受一种化疗，再次失败后重新使用易瑞沙，部分缓解率为27%，疾病稳定率为53%，疾病控制率达80%，推测这些80%的患者初次对易瑞沙发生反应后，可能有小部分EGFR‐TKI 依赖性肿瘤细胞残留，但随着时间推移，肿瘤重新被这些细胞占据而再次出现EGFR‐TKI 获益。

2 .原EGFR‐TKI 联合单抗或化疗

体外研究表明，EGFR‐TKI 联合单抗有明显的协同效应，但临床研究表明，特罗凯失败后继续给予特罗凯+西妥昔单抗疗效并不理想，易瑞沙失败选择易瑞沙联合紫杉醇有一定的有效率和疾病控制率，但很难判定是化疗的效果还是EGFR‐TKI 联合化疗的协同作用。所以，原EGFR‐TKI 联合单抗或化疗尚待进一步研究。

3 .因脑转移失败后将EGFR‐TKI 加量

有研究表明，加大易瑞沙的治疗剂量可以增加脑脊液中的药物浓度，从而达到控制颅内病灶的目的，但仅为个案报道。但与此同时，加大剂量后，肺部及肝脏病灶药物浓度增加可能诱发T790 M 突变的产生，从而导致颅外病灶对易瑞沙耐药。

4 .多靶点EGFR‐TKI 联用

由于EGFR‐TKI 只能阻断一种信号通路，其他通路可成为癌细胞的补救或逃逸机制。而多靶点酪氨酸激酶抑制剂能从不同环节抑制肿瘤细胞生长和肿瘤微环境形成，具有单药拥有多种抗肿瘤活性的优势，可直接靶向于肿瘤和血管。目前正在进行临床研究的药物包括：索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼。

本例患者在三线EGFR‐TKI 治疗失败后，又历经3 种方案化疗，无奈之中，我们选择了上述第一种策略，即继续原EGFR‐TKI治疗;同时，受上述第三种策略启发，我们建议患者加量。这纯粹是我们的大胆尝试。不过，这样的方法收到了暂时的效果。至于长期效果及是否能应用于更多的患者，尚待进一步观察。