在未经选择的人群中拷贝数变异与认知表型的关系
卡特琳 门尼克等 瑞士洛桑市洛桑大学综合基因组学中心 意义 关于拷贝数变异(CNVs，即基因组上某些基因座基因序列的拷贝数不同)与诸如智力失能等表型间的相关性，几乎完全是采用临床情况明确的队列进行评估的。在一般人群中，这些遗传变异体对认知表型的影响仍不清楚。 目的 在未经临床预选的成人携带者中，研究CNVs所致的临床特征与已知综合征的相关性，在一般人群中，评估罕见CNVs[频率0.05%，长度2
卡特琳 门尼克等 瑞士洛桑市洛桑大学综合基因组学中心
意义 关于拷贝数变异(CNVs，即基因组上某些基因座基因序列的拷贝数不同)与诸如智力失能等表型间的相关性，几乎完全是采用临床情况明确的队列进行评估的。在一般人群中，这些遗传变异体对认知表型的影响仍不清楚。
目的 在未经临床预选的成人携带者中，研究CNVs所致的临床特征与已知综合征的相关性，在一般人群中，评估罕见CNVs[频率≤0.05%，长度≥250千碱基对(kb)]的全基因组结果对携带者受教育程度和智力失能流行率的影响。
设计、场所和参与者 爱沙尼亚的人口生物样本库包含2002-2010年期间纳入的52000名参与者。全科医师对参与者进行检查，填写健康及生活方式相关问题的问卷，同时还出具诊断报告。对7877例个体的随机样本进行拷贝数变异分析，评估基因型-表型与受教育情况及疾病特征的相关性。在993名爱沙尼亚人的高功能组以及英国、美国和意大利3个地理学不同的人群中重复我们的结果。
主要转归和检测指标 在一般人群中，基因组异常的表型和常染色体CNVs的流行率，以及与这些变异的关系，对受教育程度(从小学以下到科学学位)和智力失能流行率的影响。
结果 在爱沙尼亚队列的7877名参与者中，我们辨别出了56名与已知综合征相关CNVs的携带者。他们的表型(包括认知和精神问题、癫痫、神经病、肥胖和先天性畸形)与临床队列中被描述为确定有相同重排携带者的情况相似。在经过筛选的一般人群中，采用罕见常染色体CNVs(频率≤0.05%，长度≥250kb)全基因组评估，辨别出831名携带者(10.5%)。在爱沙尼亚队列6819名参与者中，有114名(1.7%)智力失能者，与之相比，在216例有≥250kb缺失的携带者中，11例(5.1%)有智力失能[比值比(OR)为3.16，95%CI为1.51～5.98，P=1.5e-03]，而在102例有≥1Mb重复的携带者中，6例有智力失能(OR=3.67，95%CI为1.29～8.54，P=0.008)。248例缺失(≥250kb)携带者的平均受教育程度为3.81(P=1.06e-04)，高中未毕业者占33.5%(OR=1.48，95%CI为1.12～1.95，P=0.005)，115例重复(≥1Mb)携带者的平均受教育程度为3.69(P=5.024e-04)，未高中毕业者占39.1%(OR=1.89，95%CI为1.27～2.8，P=1.6e-03)。罕见CNVs与受教育程度较低间相关性的证据，得到了来自意大利和美国成人及来自英国青少年队列分析结果的支持。
结论和相关性 在未经选择的、但被认为是健康的成人中，已知的致病CNVs可能与尚不为人知的临床转归相关。此外，个体罕见、但集体常见的中等长度CNVs，可能与受教育程度呈负相关。鉴于这些结果对基因组学研究、临床治疗和公共健康所产生的潜在影响，有必要在其他人群组中复制这些结果。
[JAMA2015，313(20):2044-2054.doi:10.1001/jama.2015.4845]
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