1884年，在其纽约的事业正处于黄金时期的霍尔斯特德读到了一篇有关新型手术麻醉剂——可卡因的论文。当年在哈雷福克曼的诊所中，他曾看到德国医生做手术时使用过这种药物；它便宜好用、易于配量，是外科麻醉中的“快餐”。这激起了霍尔斯特德的实验好奇心，他开始为自己注射这种药物，为的是在麻醉病人以实施大手术之前，亲身检测药效。他发现可卡因所产生的效用，远远不止是暂时的麻痹而已；它还增强了霍尔斯特德不知疲倦的本能，助长了他原本就狂热的活力。正如一个观察者所说，霍尔斯特德的头脑变得“越来越清晰、不知疲倦，不想也不能入睡”。霍尔斯特德似乎征服了他作为凡人所有的缺点——对睡眠的需求、精力疲惫和虚无幻灭。他焦躁兴奋的人格终于找到了完美的药理配方。
　　
　　在接下来的五年里，尽管霍尔斯特德对可卡因的依赖程度越陷越深，但作为一名青年才俊，他在纽约的医疗事业仍然如日中天。他以无与伦比的克己和自律尽力控制自己的药瘾。（据报道，到了晚上，他会在床边触手可及之处放一瓶未开封的可卡因，不断地用药物来考验自己的毅力。）但是他的药瘾经常复发，并且来势汹汹，已无法完全戒掉。他主动进入了坐落于普罗维登斯（Providence）的巴特勒疗养院（Butlersanatorium），在那里用吗啡治疗他的可卡因药瘾——这本质上不过是以毒攻毒，毒之更甚而已。1889年，深陷在这两种高度上瘾的药物之间的霍尔斯特德（但他在纽约的外科诊的工作所仍然成绩显赫），受聘到由著名内科医生威廉姆·韦尔契（WilliamWelch）新建的约翰·霍普金斯医院（JohnsHopkinsHospital）。韦尔契一方面是要开办一个新的外科部，另一方面也是要他从纽约那个孤立隔绝、过度劳累、用药成瘾的世界中摆脱出来。
　　
　　霍普金斯医院原本是要改变霍尔斯特德，也确实取得了效果。霍尔斯特德一改之前好社交、外向的生活，一下子陷入了封闭而隐秘的帝国中，这里一切都控制有序，清新、美好。他为年轻的住院医生启动了一项令人惊叹的训练计划，要用自己的想法塑造他们——对他们选择这个超出常人的职业，实行非凡的启蒙，强调英雄主义、忘我、勤勉并且不知疲倦。（1904年，他写道，“有人会反对，说学习期过长，将导致年轻医生的怠惰”，但是“这些职位原本就不是给那些轻易厌学的人准备的”。）霍尔斯特德娶了他曾经的护士长凯若琳·汉普顿（CarolineHampton），住在山顶上一座不规则的三层豪宅（他的一名学生曾描述其居所“冰冷如石，不宜居住”），夫妇两人各居一层。他们没有子女，不喜社交，为人刻板，以隐匿闻名，夫妇俩以豢养优种马和纯种腊肠犬为乐。霍尔斯特德仍旧深度沉迷于吗啡，但是他严格地按计划控制服用剂量，连他最亲近的学生都没有察觉。这对夫妇尽力远离巴尔的摩的社交界。若有造访者不期而至，他们就吩咐女佣告知来访者，霍尔斯特德夫妇不在家。

     这种规律的生活节奏使霍尔斯特德远离尘嚣，得以全力以赴地对抗乳腺癌。在哈雷的福克曼诊所，霍尔斯特德曾目睹德国外科医生以日趋精湛的技术对患者施行激进的乳腺肿瘤切除手术。不过霍尔斯特德知道，福克曼碰壁了——即使手术范围越来越大，越来越彻底，乳腺癌仍会复发，最终会在术后数月甚至几年内再度复发。
　　
　　是什么导致这种旧病重发呢？1860年，英国伦敦圣卢克医院里（St。Luke’sHospital）的外科医生查尔斯·摩尔（CharlesMoore）也注意到了这些恼人的局部复发。一次又一次的失败令他沮丧；他开始用微小的黑点在乳腺绘图上记录下每一次复发的解剖学构造，标示原始肿瘤的发生位置、手术的精确范围和癌症复发的位置，创造出了具有历史意义的癌症复发记录法。令摩尔吃惊的是，随着一点一点地描画，浮现出一种模式 ——复发的位置恰恰多聚集在最初的手术边缘，好像手术未能清理完全，残留下来的癌细胞又卷土重来。摩尔总结道：“乳腺癌手术必须要彻底仔细地清除整个器官……术后癌症的原位复发是因为原发肿瘤残余继续生长所致。”
　　
　　摩尔的假设有一个明显的推论：如果乳腺癌的复发是因为最初手术时切除不彻底，那么显然在初次手术时，就应该切除更多的乳腺组织。既然摘除的边界是症结的所在，那么为什么不扩大手术范围呢？摩尔强调，外科医生试图在手术中宽待女性患者，不令她们外形损毁，实在是“妇人之仁”，这会让癌症得以从刀下逃脱。在德国，霍尔斯特德看到福克曼不仅仅在手术中摘除了乳腺，而且还切除了乳房下方薄薄一层像扇子一样的胸小肌，为的是彻底根除细微的癌细胞残余。
　　
　　霍尔斯特德把这种思路更向前推进了一步。福克曼撞上了一堵墙，但霍尔斯特德准备打穿这堵墙。他不打算切除功能不大的胸小肌，而是决定向胸腔的更深处挖掘，切除负责肩膀和手臂运动的胸大肌。这一创新不只霍尔斯特德想到了，纽约的一位外科医生威利·梅耶（WillyMeyer）在90年代也独立完成了同样的手术。霍尔斯特德把这一举措称为“根治性乳房切除术”，其中“根治性”（radical）一词取自拉丁语“根”（root）的意思；他要把癌症连根拔起。
　　
　　但是霍尔斯特德显然鄙视“妇人之仁”手术方式的，他的手术并未止步于胸大肌。癌症在他的根治性乳房切除术下仍然复发，于是他将切除部位深入到了胸腔。到了1898年，霍尔斯特德的乳房切除术开始了他所声称的“一个更根治性的”转变——这时，他开始切除锁骨，直达其下方的一小簇淋巴结。他在一次外科会议上宣布，“我们几乎无一例外地清除了锁骨下窝”，并且强调保守的非根治性手术处理乳腺癌是“切不干净的”。