焦虑症(ANX)是以过度和持续的恐惧、惊慌和焦虑情绪为特征的精神疾病 。它是一种公共卫生负担，与残疾、生活质量低下、日常功能受损以及与负面身心健康结果的共病有关。焦虑症神经生物学的研究进展还强调了各种神经递质的作用，如血清素和γ-氨基丁酸(GABA)，以及谷氨酸信号的改变或某些脑区去甲肾上腺素(NE)水平的升高。由于既往研究采用的是横断面设计，因此无法从可能的因果关系角度解释研究结果。全基因组关联研究(GWAS)拥有前所未有的大量有关精神疾病和性状的信息，其中也包括与 ANX 相关的表型。除了确定潜在的风险位点外，遗传关联还可作为推断可能的因果关系的锚点。特别是，可以应用双样本孟德尔随机化(MR)方法，利用GWAS提供的遗传关联信息，检验风险因素(即暴露)对相关结果的因果效应。

为了深入了解大脑结构和功能对焦虑症(ANX)的作用，本文利用了英国生物库(UKB;N=380,379)、芬兰基因计划(FinnGen Program;N=290,361)和百万退伍军人计划(Million Veteran Program;MVP;N=175,163)中与 3,935 种脑成像衍生表型(IDP)相关的 ANX 全基因组关联研究信息，开展了一项基因信息调查。UKB 是一项基于人群的研究，收集了 50 多万参与者的表型和基因型信息。本研究使用了 Pan-UKB 分析生成的 ANX 全基因组关联统计数据。UKB 全基因组关联分析使用 Hail中提供的回归模型进行，并将前 20 个种群内主成分(PC)、性别、年龄、年龄2、性别×年龄和性别×年龄2 作为协变量。从 UKB 中还得到了有关 3,935 个脑部 IDP 的全基因组关联统计数据，这些数据对多达 33,224 名参与者进行了评估。FinnGen数据使用的是第8版(r8)的。GWAS 使用 REGENIE软件进行的，包括年龄、性别、前 10 个种群内 PCs 和基因分型批次作为协变量。FinnGen ANX 的定义基于医学终点 "焦虑症"(KRA_PSY_ANXIETY)，包括 35,385 例病例和 254,976 例对照。MVP 是由美国退伍军人事务部(VA)资助的一个生物库，有 90 多万退伍军人注册。本文中MVP ANX 基因组学分析是针对 175,163 人的广泛性焦虑症 2 项量表(GAD-2)总分进行的。

为了最大限度地提高分析效果，同时评估 ANX GWAS 数据集(即 UKB、FinnGen 和 MVP)之间可能存在的异质性，本文所有的分析(即遗传相关性、双样本 MR 和多变量 MR)分别在每个队列中进行，并通过meta分析将结果合并。

ANX和脑成像表型的遗传率(h2)和遗传相关性(rg)是连锁不平衡评分回归(LDSC)计算。1000 genome project第三阶段中的欧洲人群被用作 LD 参考面板。采用默认质量控制标准：MAF>0.01，0

所调查的三个队列之间的 ANX 遗传相关性的范围从 MVP 和 FinnGen 之间的 rg=0.61±0.04 到 FinnGen 和 UKB 之间的 rg=0.80±0.07。经FDR校正后，ANX 遗传相关性的跨队列荟萃分析发现了 41 个脑部 IDPs。在这些 IDPs 中观察到的 ANX 遗传相关性估计值没有显示出异质性。在通过 FDR 多重检验校正的脑 IDP 中，左侧苍白球中位数 T2star 的 ANX 遗传相关性在统计学上最显著。

经过多重检验校正(FDR q<0.05)后，双向双样本 MR 分析确定了 8 个与 ANX 有因果关系的脑 IDPs，而 ANX 对所评估的脑 IDPs 没有任何影响。在大多数情况下，大脑 IDPs 对 ANX 的影响是负向的(即较小的面积、体积或活性与 ANX 的增加相关)。唯一的正面影响与白质高密度的总体积有关(IDP 1437;β=0.04，P=0.005)。在已确定的效应中，可以观察到 ANX GWAS 数据集中右侧扣带回和沟的中前部面积(IDP 0952;异质性-p=0.015)和右侧额上回面积(IDP 0709;异质性=0.006)具有统计学意义的显著异质性。

在随后的 MVMR 分析中，右侧扣带回中后部面积缩小和右侧颞上回灰质体积缩小对 ANX 有直接影响。在焦虑症症状层面的分析中，rpMCG 与 "焦虑最严重时肌肉紧张酸痛 "呈负相关。

此外，为了进一步探究 MVMR 分析确定的 IPD的 ANX 关系，作者还研究了与 UKB 中症状水平信息的可能关联。此外，由于这些 IDP 都与右半球有关，我们还调查了左半球的相应 IDP(IDP 0042，左侧颞上回前分部的灰质体积;IDP 0879，左侧扣带回和沟的中后部区域)，以深入了解大脑侧化的可能差异。得到的结果是右扣带回和脑沟中后部区域(IDP 0953)与 "焦虑最严重时肌肉紧张酸痛 "呈负相关(β=-0.13，p=8.15✕10-6)。

总的来说，本文使用了三个大型队列的GWAS数据进行遗传相关性、因果分析，发现了可在大型队列中推广的基因推断效应，有助于了解大脑结构和功能的变化如何导致焦虑症。

原始出处：

Zanoaga M-D, Friligkou E, He J, Pathak GA, Koller D, Cabrera-Mendoza B, et al. Brain-Wide Mendelian Randomization Study of Anxiety Disorders and Symptoms. Biol Psychiatry. 2023;S0006-3223(23)01718-3.