自闭症谱系障碍(ASD)是一种常见的神经精神障碍，存在刻板的行为和社交能力障碍。已有研究表明内侧前额叶皮层(mPFC)区域自闭症相关基因突变引起社交障碍。mPFC传入到前扣带回皮层(ACC)、纹状体、伏隔核(NAc)、基底外侧杏仁核(BLA)等多个脑区共同构成“社交大脑”，影响社交能力。

ASD和焦虑症是高度共患疾病，患有ASD的儿童对焦虑症的易感性增加。跨膜蛋白74(TMEM74)是一个自噬相关基因，在成年人脑内高度聚集，通过影响BLA神经元超极化激活的阳离子通道1(HCN1)离子通道调控焦虑行为。

2023年1月23日南京医科大学基础医学院卢应梅教授与药学院韩峰教授团队在Molecular Psychiatry杂志发表文章揭示内侧前额叶皮层投射到纹状体、杏仁核的不同环路调控自闭样和焦虑样行为。

研究人员发现TMEM74敲除小鼠表现出埋珠次数增多、自我理毛行为增多等重复刻板行为，在三箱社交行为中存在社交新颖性障碍。与此同时，TMEM74敲除小鼠也表现出焦虑样行为。

在社交过程中TMEM74敲除小鼠前边缘皮层(PL)区域神经元活性增强，高度兴奋性，ACC区域并没有这种变化。此外，自闭症模型小鼠PL区域TMEM74表达降低。化学慢性抑制TMEM74敲除小鼠PL区域锥体神经元后能够减少重复刻板行为，改善社交障碍。

图1：TMEM74敲除小鼠存在自闭样和焦虑样行为障碍

通过病毒载体工具特异性增加TMEM74敲除小鼠PL区域TMEM74后能够明显减少重复刻板行为、缓解社交障碍和焦虑障碍。进一步通过CRISPR/Cas9技术特异性敲低PL区域锥体神经元TMEM74引起小鼠出现自闭样和焦虑样行为障碍，这些结果表明PL区域锥体神经元TMEM74在自闭样和焦虑样共患行为障碍中发挥重要作用。

图2：敲低TMEM74引起小鼠出现自闭样和焦虑样行为障碍

病毒示踪实验发现PL区域锥体神经元投射到背侧纹状体(dSTR，简称为PL–dSTR环路)，光激活该神经环路引起小鼠重复刻板行为和社交新颖性障碍，不引起焦虑样行为。在社交过程中TMEM74敲除小鼠dSTR区域神经元活性升高，光抑制PL–dSTR环路后可明显改善TMEM74敲除小鼠的自闭样行为障碍。

dSTR区域主要存在快闪中间神经元(fast-spiking interneurons)和中型多棘神经元(MSNs)。在三箱社交行为和自我理毛行为实验中TMEM74敲除小鼠快闪中间神经元放电活动增强，MSNs神经元放电活动减弱。

病毒示踪实验也发现PL区域锥体神经元投射到BLA(简称为PL–BLA环路)，光激活该神经环路后可引起焦虑样行为，但并不引起重复刻板行为。光抑制TMEM74敲除小鼠PL–BLA环路后能够改善焦虑样行为，但不影响自闭样行为。逆行示踪病毒实验发现BLA神经元主要投射到PL区域的中间区域，PL–dSTR环路和PL–BLA环路几乎不存在重叠。

图3：不同神经环路调控自闭样和焦虑样行为障碍

本文基于之前研究发现TMEM74敲除小鼠同时存在自闭样和焦虑样行为障碍，通过病毒示踪实验发现前边缘皮层投射到杏仁核环路调控焦虑样行为，投射到背侧纹状体环路调控自闭样行为障碍，揭示了自闭症和焦虑症共患的神经环路机制。

原始出处：

Luo， YF.， Lu， L.， Song， HY. et al. Divergent projections of the prelimbic cortex mediate autism- and anxiety-like behaviors. Mol Psychiatry (2023). https：//doi.org/10.1038/s41380-023-01954-.