阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病，是痴呆症最常见的原因。仅在美国，AD影响了580万人。尽管载脂蛋白E(APOE)ε4等位基因是65岁以后发生的AD最确定和最强的遗传风险因素，但只有≈40%的AD病例携带该等位基因，而人口中≈13.7%，这意味着其他基因对该疾病的遗传结构有贡献。

最近对AD的全基因组关联研究(GWAS)进行了荟萃分析，发现与42个新的和33个以前确定的基因位点有全基因组的显著关联，但仍有很大一部分遗传风险没有得到解释。

其中，tau基因(MAPT)区域的变异与女性乳腺癌和缺乏APOEε4者的AD有关。为此，来自麻省总院的学者采用全基因组和多组学研究，旨在确定与tau相关的新基因。

研究人员进行了两项AD的全基因组关联研究(GWAS)，一项是在阿尔茨海默病遗传学联盟(ADGC)的10340名ε4-女性中，另一项是在近亲Hutterite家族的31名成员(22名女性)中。

结果显示，在ADGC(rs12775171，几率[OR]=1.4，P=4.9×10-8)和Hutterite(rs12256016和rs2803456，OR=2.0，P=1.9×10-14)数据集中发现了AD与MGMT变体的新关联。多组学分析显示，在女性中观察到单核苷酸多态性(SNPs)、DNA甲基化CpGs、MGMT表达和AD相关的神经病理特征之间最显著和数量最多的关联。

此外，在整个样本中，在女性中，或特别是在ε4的女性中，都与MGMT的表达呈负相关，与神经病理学特征呈正相关。提示，启动子捕获Hi-C分析显示了MGMT启动子与MGMT SNPs和CpG位点的长程相互作用。

这些发现表明，表观遗传调节的MGMT表达参与了AD的发病机制，特别是在女性AD患者中。

参考文献：

Genome-wide association and multi-omics studies identify MGMT as a novel risk gene for Alzheimer's disease among women. https://doi.org/10.1002/alz.12719