前列腺癌是男性常见癌症，如何对其进行有效、精准的治疗一直在不断研究与发展中。近日，2019年欧洲泌尿协会(EAU)年度大会(3月15-19日)在巴塞罗那正式召开，小组会上内科肿瘤学家、放射肿瘤学家和泌尿学家就前列腺癌治疗的现在和未来状况表达了各自的见解，以下为内容详述。

内科肿瘤学：全身治疗

Dr. Silke Gillessen博士代表内科肿瘤学家对探讨了这一学科对前列腺癌目前和未来治疗的看法，主要集中在全身治疗(systemic therapy)对转移激素敏感型前列腺癌(HSPC)以及非转移/转移去势抵抗前列腺癌(CRPC)中的作用。对于转移HSPC的疗法是雄激素阻断疗法(ADT)，若是大体积/负担肿瘤还会添加多西他赛或阿比特龙;若是小体积/负担转移性肿瘤，则使用阿比特龙和前列腺局部放疗。不久STAMPEDE试验将会更新多西他赛对大体积和小体积转移性肿瘤效果的数据。最近也有许多相关试验评估了新药和旧药对转移HSPC的效果，见下表。

对于非转移CRPC，也评估了恩杂鲁胺、apalutamide和darolutamide的效果。

其次，和其他癌症一样，“精准医疗(precision medicine)”的概念在不久将来也要被纳入前列腺癌的治疗中。具体来说，对于失配修复缺陷微卫星不稳定(高)疾病的患者，对已获FDA批准的pembrolizumab的反应率有5%。对于有同源重组基因如BRCA1&2肿的DNA修复缺陷，PARP抑制剂和铂也显示出了有效作用。

回顾2018年的试验研究，有许多结果得到了证实，如局部放疗对低负担转移前列腺癌的有效，对转移HSPC和非转移CRPC提早使用雄激素受体拮抗剂是有益的。博士最后总结了自己对2019-2020年前列腺癌治疗的一些期望：

1.除了ADT，雄激素受体拮抗剂将是治疗转移HSPC的一个新选择。此外多西他赛联合雄激素受体拮抗剂+/ -局部治疗原发性前列腺癌也将会是有益的。

2.在治疗非转移CRPC时，雄激素受体拮抗剂将成为大多数PSA短、时间加倍患者的标准治疗。

3.对于转移CRPC，精准医疗将成为现实：pembrolizumab用于为高MSI/ dMMR;(一些)PARP抑制剂将用于DNA修复缺陷。

放射肿瘤学

Dr. Bossi博士代表放射肿瘤学家表达了对前列腺癌治疗的观点。首先是推荐使用大分割放疗(hypofractionated radiotherapy)前列腺癌。大分割放疗将总剂量辐射分为大剂量进行，每天一次治疗或更少。其治疗时间较标准放疗短(少数天或数周)，且与过去旧有的长时间标准放疗相比有显著优势。还有一些患者可以接受极大分割或SBRT(立体定向体部放射治疗)，可极大缩短传统治疗几周时间，令忍受副作用的时间也变短，提高患者的生活质量。

接下来博士提到了创建临床基因组风险组的优势，例如使用Decipher®基因组分类器(Figure 1)。Decipher®是一种临床认可的基于RNA22个基因基因组分类器(Decipher®，GenomeDx BioSciences)，已被证实可作为转移复发风险、前列腺癌特异性死亡率以及预测术后放疗反应的分层工具。

而且22个基因的基因组分类器已被纳入一种新的临床基因组分类中，被认为是一种更精确的局部前列腺癌风险分层方法。这些基因组分类器，如Decipher®，可以识别前列腺根治性切除术后出现不良病理的患者，而这些患者可能受益于辅助放疗1。与挽救放疗相比，这些患者对辅助放疗反应非常好。

总的来说大分割放疗很有效，应尽可能地加以利用。而临床基因组分类器在未来还会进一步得到发展，并被纳入风险计算和临床决策模型中。

泌尿学：病灶治疗、主动监测和手术

病灶治疗

Dr. Ganzer博士总结了病灶治疗当前使用和未来的发展状况。理想的病灶治疗方案是一个精确定位的单一病灶肿瘤，能够在很长一段时间内被完全识别和治疗并得到监测(下图)。除此若需要还要能为患者提供一个良好的挽救治疗(salvage treatment)方案，效果要与最初的根治性治疗相同，且对未来的肿瘤和功能结果没有负面影响。

确定肿瘤病灶是准备实行病灶治疗方案至关重要的一步。研究显示只有75%的病例存在融合活检和全组织切片的临床显著前列腺癌相关性11。此外有数据显示mpMRI低估了真实的肿瘤大小，病理肿瘤大小其实是mpMRI识别肿瘤大小的2.7倍12。还要重点记住的是，当使用病灶治疗时，需要确保应用mpMRI的区域周围有15毫米的安全界限。

也有一些人反对使用病灶治疗，认为60%以上的前列腺癌患者存在多灶性肿瘤，82%的患者存在双侧肿瘤，所以排不认为病灶治疗是一种好的治疗方法。此外，在评估原发性前列腺肿瘤经病灶治疗后的继发性肿瘤时，临床意义显著癌症(Gleason分数>=7)在36.4%的病例中存在，其中肿瘤体积>=0.5 ml的病例占17.8%13。

接下来讨论了病灶治疗的疗效。根据2014年的一篇综述指出，在短期到中期的随访中，病灶治疗的围手术期、功能和疾病控制结果都很好14。将病灶治疗与主动监测比较也发现前者优于后者15。

之后博士评估了病灶治疗失败后再挽救治疗的结果。2017年发表的一项研究评估了22名患者在病灶治疗失败后接受挽救性机器人前列腺切除术的结果，并与44名接受原发性机器人根治性前列腺切除术的患者进行了比较16，发现术后1年和2年的并发症发生率及尿失禁率是相当的。不过挽救性根治性前列腺切除术后的有效率明显更低，无生化复发生存率为56.3%比92.4% (p=0.001)，可见接受原发性机器人根治性前列腺切除术患者获得的疗效更好。

最后博士谈到了一些正在进行的重要研究，比如评估MRI/US融合成像和活检联合纳米粒子定向病灶治疗前列腺组织消融(NCT 02680535)，这是一项包括45名患者的多中心试验，预计将于2019年12月出结果。还有一项由Freddy Hamdy博士领导的试验，比较了病灶治疗和标准治疗的疗效。

主动监测

Dr. van den Bergh博士介绍了主动监测(active surveillance)目前在前列腺癌治疗中的使用情况及未来发展。在过去5年里，每年有大约发表350项关于主动监测的研究。这种治疗策略已被纳入所有主要的泌尿学指南，并在世界范围内越来越多地用于低危前列腺癌。虽然使用情况因国家、医院甚至医生的不同而有所不同，但总体趋势表明使用量有增加。或许主动监测应成为筛查的固定部分。

使用多参数MRI (mpMRI)并根据mpMRI显示来靶向活检会提高风险分层。但需注意在低危疾病中使用全身活检仍很重要，因为靶向活检会提高癌恶化患者比例6。而且mpMRI的结果并不总会更好，有数据显示对主动监测患者进行靶向活检和全身活检分别有25.9%和26.1%的患者升级到Gleason 77。不过由于目前风险分层正在发生变化，靶向活检的使用也更加频繁。还必要记住的是，靶向活检显示Gleason 7(3+4)的核心并不等于全身活检Gleason 7(3+4)的核心。因此博士认为若将患者纳入主动监测还需要新的风险分层。

另一个需要记住的是，主动监测会让患者退出治疗的几率变高8。所以可能需要弱化随访标准，不要那么严格，以确保患者能够坚持主动监测。还有可用于主动监测的新成像模式，局部PSMA活性已被证明与Gleason分数有关，可能用于主动监测和随访中9。另外将遗传学纳入主动监测中也很重要，这也是改进主动监测的下一步。在一项对1211名患者主动监测的研究中，发现26名患者有BRCA 1&2以及ATM突变。Gleason评分升高而重新分类的患者其BRCA 2发生率更高10.

总之当前主动监测是一种标准选择，需要将其纳入筛查标准中。重要的是要关注治疗时机而不仅仅是避免治疗。最后应扩大主动监测的纳入标准，并采用个性化方法对活检风险分层。

手术

Dr. Graefen博士就目前手术在前列腺癌治疗中的作用及近期展望做了一个总结。首先他认为越来越多人会将根治性前列腺切除术(radical prostatectomy)作为晚期前列腺癌首选治疗方案来应用。

最近一项评估Gleason 9-10患者治疗方案的研究表明，与根治性前列腺切除术，近距离放疗+体外照射+激素治疗具有更好的肿瘤特异性生存率和无转移生存率2。相反地，另一项研究比较了SEER-Medicare数据库中65岁晚期前列腺癌患者的根治性前列腺切除术+辅助放疗与放疗+激素治疗。结果表明，根治性前列腺切除术+辅助放疗效果更好一些，但功能预后较差3。由于这些结果差异,还需要等待备受期待的SPCG 15试验结果。它是一个前瞻性开放随机III期手术试验，目的是探究与主放疗和激素治疗相比，根治性前列腺切除术+/-体外辐射是否能提高局部晚期前列腺癌(T3)患者的前列腺癌特异的生存率。

接下来博士提到术前应再次探讨新辅助雄激素阻断疗法(ADT)。根据最近数据显示，新辅助ADT在高危/局部晚期前列腺癌患者中可能具有良好的作用4。再之后又讨论了细胞减灭还原根治性前列腺切除术(cytoreductive radical prostatectomy)的作用。根据最近的STAMPEDE试验表明，局部治疗(以放疗的形式)原发肿瘤是治疗低转移负担疾病的新标准，效果非常好5。泌尿科医生也可用这个实验来讨论根治性前列腺切除术或可替代放疗，至少它们有相同的结果，尽管仍需具体实验加以证实。

最后博士讨论了挽救根治性前列腺切除术的应用。他认为在病灶治疗失败后，可以多多探索挽救性根治性前列腺切除术，虽然这一治疗会使肿瘤和功能结果更糟。但挽救性盆腔淋巴结清扫将成为局部复发治疗的重要组成部分，总体效果良好。另外在选择挽救治疗时，确定合适的患者至关重要。可以使用PSMA-PET诊断成像，来识别可疑结节，并确保了外科医生知道需要避开哪些结节。

参考文献

1 Den RB. et al. Genomic classifier identifies men with adverse pathology after radical prostatectomy who benefit from adjuvant radiation therapy.J Clin Oncol.2015 Mar 10;33(8):944-51. doi: 10.1200/JCO.2014.59.0026.

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3 Jang TL. et al. Cancer 2018. Comparative effectiveness of radical prostatectomy with adjuvant radiotherapy versus radiotherapy plus androgen deprivation therapy for men with advanced prostate cancer.Cancer.2018 Oct 15;124(20):4010-4022.

4 Tosco L. et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2017. The survival impact of neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy for treatment of high-risk prostate cancer.Prostate Cancer Prostatic Dis.2017 Dec;20(4):407-412.

5Parker C. et al. Lancet 2018. Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomised controlled phase 3 trial.Published: October 21, 2018.

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7 Klotz et al. Active Surveillance Magnetic Resonance Imaging Study (ASIST): Results of a Randomized Multicenter Prospective Trial.Eur Urol.2019 Feb;75(2):300-309.

8 Bokhorst et al. A Decade of Active Surveillance in the PRIAS Study: An Update and Evaluation of the Criteria Used to Recommend a Switch to Active Treatment.

9 Ergul et al. Clin Nucl Med 2018

10 Carter et al. Germline Mutations in ATM and BRCA1/2 Are Associated with Grade Reclassification in Men on Active Surveillance for Prostate Cancer.

11 Nassiri N. et al. Focal Therapy Eligibility Determined by Magnetic Resonance Imaging/Ultrasound Fusion Biopsy. J Urol.2018 Feb;199(2):453-458.

12 Priester A. et al. PNFBA-10 Focal Therapy of Prostate Cancer: Defining Appropriate Treatment Margins Using MRI: Whole Mount Co-Registration.

13 Choi YH et al. Histological characteristics of the largest and secondary tumors in radical prostatectomy specimens and implications for focal therapy.Diagn Pathol. 2019; 14: 2.

14 Valerio M et al. Eur Urol 2014.The role of focal therapy in the management oflocalisedprostate cancer: a systematic review. Eur Urol.2014 Oct;66(4):732-51.

15 Gill IS. Et al. Randomized Trial of Partial Gland Ablation with Vascular Targeted Phototherapy versus Active Surveillance for Low-Risk Prostate Cancer: Extended Followup and Analyses of Effectiveness.J Urol.2018 Oct;200(4):786-793.

16 Nunes-Silva et al. Effect of Prior Focal Therapy on Perioperative, Oncologic and Functional Outcomes of Salvage Robotic Assisted Radical Prostatectomy.J Urol.2017 Nov;198(5):1069-1076.