【1】核受体调节自闭症发生

        海马的齿状回(DG)是一个层状脑区域，该区域神经发生在胚胎发育早期开始，并持续到成年。已有的研究表明，DG区域的神经发生缺陷似乎与自闭症谱系障碍(ASD)样行为的发生有关。最近，肝X受体β(LXRβ)被发现可以作为参与层状CNS结构发育的重要转录因子，但至今为止，我们对其在DG发育中的作用还知之甚少。第三军医大学的研究人员发现，在小鼠中，LXRβ的缺失能够导致DG发育不全，包括祖细胞形成和颗粒细胞分化的异常。研究人员还发现，在LXRβ缺失的小鼠中，Notch1(祖细胞自我更新的重要介质)的表达有所减少。另外，小鼠中LXRβ的缺失会导致类似自闭症的行为，包括异常的社交互动和重复行为。这些数据揭示，LXRβ在协调DG内神经祖细胞的及时分化过程中发挥了核心作用，由此可能解释其与LXRβ缺陷小鼠发生自闭症相关行为的关系。

        【2】遗传发育所发现自闭症发病新机制

        自闭症(孤独症)谱系障碍(ASD)是由脑发育异常导致的常见精神疾病，其临床表现为重复刻板行为、社交障碍及语言发育异常。该病的发病率高，发病机理不清，迄今也没有有效的治疗方法，因此潜在自闭症致病基因的动物模型验证及新机制的发现亟需深入研究。先前的研究在自闭症患者中发现SH3RF2 (亦称POSH2) 基因的单拷贝缺失或变异，但SH3RF2的体内功能以及其突变是否能导致ASD尚未有报道。中国科学院遗传与发育生物学研究所许执恒研究组通过制作一个SH3RF2单拷贝缺失的小鼠动物模型，以确定SH3RF2是否参与大脑发育，SH3RF2突变是否能导致ASD，并进一步研究相关的发病机制。团队成员发现SH3RF2单拷贝缺失小鼠表现出明显的刻板/重复行为;在社交互动和交流方面存在明显的异常，并伴有多动和癫痫发作等ASD病人中常见的表型。进一步研究发现了动物大脑海马树突棘发育的缺陷、谷氨酸能受体亚基的异常组成和异常的兴奋性突触传递。值得注意的是，这些缺陷选择性地发生在单侧大脑，与临床患儿功能磁共振结果相吻合，即ASD患儿存在左半球脑功能障碍。该研究首次证实SH3RF2单拷贝缺失是ASD的一种高风险因子，甚至是致病基因，其突变导致疾病的发病机制很可能是由于左脑半球突触功能缺陷引起的。

        【3】自闭症相关的无义Foxp1突变体诱导自噬并延迟皮层神经元的径向迁移

        温州医科大学眼科学与眼科医院的Li X等人在Cereb Cortex发表了一项重要研究，他们通过构建了Foxp1(R521X)的人源突变体的小鼠，研究发现发育中的神经元细胞通过自噬作用但不通过NMD作用作为抵抗无义突变体聚集的保护机制，导致皮质发育受损。在发育中的大脑皮层表达的转录因子FOXP1，ASD与FOXP1的失调相关。为了探索ASD中FOXP1(R525X)对神经元的分子机制，研究者构建了Foxp1(R521X)的人源突变体的小鼠。Foxp1(R521X)的异位表达导致神经母细胞瘤N2a细胞和发育中的神经细胞的细胞质聚集，并具有活跃的自噬。表达Foxp1(R521X)的皮质神经元表现出迁移延迟，树突形态改变。作为对照，突变体Y435X在细胞质中扩散表达，但在皮质中不诱导自噬和迁移延迟。如通过剪接依赖性NMD报道分子测定发现，胚胎皮质细胞具有最小的无义介导的mRNA衰变(NMD)活性。他们假设，发育中的神经元细胞通过自噬作用但不通过NMD作用作为抵抗无义突变体聚集的保护机制，导致皮质发育受损。除了FOXP1的杂合性缺失，本研究针对ASD的发生发展提出了一种新的机制。这促进了我们对基因突变与相关精神疾病之间复杂关系的理解。

        【4】孕妇体内杀虫剂水平与子女自闭症的关系

        自闭症是一种复杂的神经发育障碍性疾病，其病因很大程度上仍是未知的。近日，新的一项研究评估了孕妇体内持久性有机污染物水平升高是否与子女自闭症的发生有关。该研究的调查数据来自于芬兰自闭症产前研究，它是一项基于嵌套式病例对照设计的全国性出生队列研究。结果发现子女发生自闭症的几率随着孕妇体内p，p'-DDE水平的升高而显著增大，并且在体内p，p'-DDE水平处于第75百分位的孕妇子女发生自闭症的几率最大。而且，体内p，p'-DDE水平高于第75百分位水平的孕妇，其子女发生伴有智力残疾的自闭症几率增加了两倍以上。然而，孕妇体内PCBs的总体水平和子女自闭症之间没有关联。由此可见，这些发现首次提供了基于生物标记物的证据，即孕妇暴露于杀虫剂与子女的自闭症发生有关。尽管需要进一步的研究来重复这一研究结果，但这项研究对于预防自闭症的发生具有重要的临床意义，并可能有助于更好地了解自闭症的发病机制。

        【5】伏隔核中的5-HT释放改善自闭症社交缺陷

        亲社会相互作用中的功能障碍是自闭症谱系障碍的核心症状。然而，人们很难理解构成社会性的神经机制，这限制了治疗社会缺陷的理性发展。最近，来自斯坦福大学的研究人员在小鼠中发现，双向调节来自伏隔核的背中缝神经元的血清素(5-HT)释放可以双向改变社交性。

        在自闭症谱系障碍的常见遗传原因的小鼠模型中(染色体16p11.2上的拷贝数变异)，来自5-HT神经元的同线性区域的遗传缺失诱导社交行为的缺陷，并且减少背中缝5-HT神经元的活性。这些社交性缺陷可以通过背侧中缝5-HT神经元的光遗传激活来挽救，这种效应需要并可以通过伏隔核中5-HT1b受体的激活来模拟。这些结果表明，5-HT作用在伏隔核中对社会行为的意外作用，并表明靶向这种机制可能在治疗上是有益的。