目前，抑郁症在总体人群中的患病率高达5%，已被列为最严重的致残性疾病之一。约2/3的抑郁症患者可通过药物和心理行为治疗获得症状缓解，但仍有约1/3患者对上述治疗反应欠佳而发展为难治性。电惊厥治疗对部分抑郁症患者有效，但疗效短暂，且频繁治疗有可能导致患者记忆丧失。经颅磁刺激和迷走神经电刺激亦用于治疗难治性抑郁症( treatment-resistant depression，TRD)，但有效率均较低。因此，目前迫切需要能够长期有效缓解TRD的治疗方法。近几年的研究显示，颅内电刺激治疗TRD的疗效良好，给TRD患者带来新的有效治疗方法。

　　一、抑郁症相关的神经环路

　　抑郁症具体的神经机制和环路尚不清楚，但目前公认其并非由单一神经递质异常或某一明确的脑区异常所致，而是与神经环路异常有关。与抑郁症有关的皮质结构主要包括眶额叶皮质（orbic:al frontal corlex，OFC）和前额内侧皮质( medial prefrontal cortex，MPFC)。OFC联合岛叶的一部分共同组成感觉性联络网络，处理各种感觉信息，如视觉、听觉、躯体感觉、味觉、嗅觉等，其发出纤维投射到杏仁核、内嗅皮质、嗅旁皮质、颞叶皮质、尾状核腹外侧、伏核背侧缘、壳核内侧和丘脑。MPFC发出纤维投射到杏仁核、内嗅皮质、嗅旁皮质、颞叶皮质、海马、伏核、尾状核内侧、壳核腹侧、丘脑、下丘脑和导水管旁灰质。同时，皮质下结构亦向OFC、前额叶皮质和扣带回皮质等结构发出纤维投射，形成神经环路]。OFC与感觉信息的整合以及外界体验的奖赏及厌恶评价有关；而MPFC则与情绪、情感以及相关的内脏反应有关。目前，临床上颅内电刺激术的靶点主要与上述神经环路有关。

　　二、颅内电刺激术患者的入组标准

　　各入组标准并不尽一致，但至少应满足以下条件：(1)汉密尔顿抑郁量表（24项，HAMD）评分≥20分；(2)至少有≥5年的病史，且病情保持稳定≥2年；(3)至少有≥3种不同种类的抗抑郁药治疗失败；(4)药物的联合或强化治疗≥4周失败；(5)至少≥1次足疗程的电惊厥治疗失败；(6)至少≥1次足够疗程的心理治疗失败；(7)每例手术均须经伦理委员会同意，患者亦均须签署知情同意书。

　　三、脑深部电刺激术( deep brain stimulation，DBS)

　　在各临床中心DBS治疗TRD的靶点并不一致，概括为以下5个靶点。

　　1．胼胝体膝下扣带回( subgenual cingulate gyrus，SCG)：Mayberg等曾在2000年就报道，正电子计算机断层扫描(PET)研究显示，抑郁症患者的SCG代谢明显增高，经氟西汀治疗后SCG代谢降低。DBS的高频刺激类似毁损效应，因此理论上高频刺激SCG可逆转SCG的异常代谢，从而干扰抑郁症患者异常的神经环路，改善抑郁症状。Lozano等报道，SCG-DBS术后1年时，20例患者中11例(55%)有效，7例(35%)症状接近完全缓解或完全缓解；刺激参数为电压3.5-5．OV，频率130 Hz，脉宽90μs。SCG-DBS可以明显改善TRD患者的总体症状，但对具体亚类症状的改善并不一致。HAMD情绪部分的症状达最大改善时只需3个月，但焦虑、睡眠、躯体等部分达最大改善时则需更长时间，这也说明了抑郁症生物学基础的异质性。同时研究显示，术后6个月时有效的11例患者中8例在术后1年时仍症状改善良好；而术后6个月时疗效不佳的9例患者中仅3例在术后1年时获得有效的症状改善。这说明SCG-DBS后获得良好症状改善越早的患者获得长期良好疗效的可能性也越大。该组患者随访12个月，无神经功能缺失并发症；其他的并发症有因感染拔除电极4例（1例6个月后重新植入），术后短期癫痫发作1例、情绪恶化2例、头痛4例、植入部位疼痛1例。

　　2．内囊腹侧和纹状体腹侧：内囊腹侧和纹状体腹侧DBS手术治疗强迫症显示，在强迫症状改善的同时，抑郁症状亦获明显改善。因此内囊腹侧和纹状体腹侧成为尝试治疗TRD的另一靶点。Malone等报道，15例TRD患者行内囊腹侧和纹状体腹侧DBS术后6个月及最后随访(6—51个月)时，分别有40.O%和53.3%患者的HAMD评分下降超过50%；20%和40%的患者症状完全缓解。但该组患者的平均刺激参数很高（电压6.7 V，频率127 Hz，脉宽113μs），脉冲发生器的平均更换时间仅为10.6个月(6．O-7．O个月)，绝大部分患者在经济负担上难以接受。最近，正在研制的可充电式脉冲发生器的可使用时间长达9年，有望可以解决脉冲发生器更换时间过频的问题。手术并发症有轻度躁狂发作、抑郁加重、脱抑制、冲动、自杀等，通过药物和刺激参数调整后缓解，其他的并发症有电极断裂1例、植入部位疼痛1例、晕厥2例，无神经精神并发症。

　　3．伏核：伏核是边缘系统中控制情绪和行为的重要结构，参与奖赏环路的形成。抑郁症很重要的症状之一为兴趣缺乏，考虑与奖赏环路异常有关，故伏核与抑郁症密切相关。最近l项包括10例TRD患者的研究显示，伏核DBS术后1年时，5例患者有效（术前HAMD评分减分率下降≥50%），3例症状完全缓解（HAMD评分由术前的32.5分下降至20.8分）。除抑郁症状明显改善外，患者的焦虑和日常活动亦明显好转。PET显示术后SCG、OFC、扣带回、尾状核和丘脑等多个结构代谢减低。该组患者之间的刺激参数相差很大：电压1.5 -10.0 V，频率100-150 Hz，脉宽60一210μs。术后1例患者自杀未遂，1例患者自杀成功，但考虑均与手术或刺激参数无关。

　　4．丘脑下脚：丘脑下脚包括大量OFC与丘脑板内核团及中线核团的联系纤维，目前关于丘脑下脚DBS治疗TRD的报道仅有1例。该例患者49岁，抑郁症病史20年，尝试自杀2次。患者的抑郁症状严重，无法工作，药物、心理治疗及电惊厥治疗疗效均欠佳。DBS术后8个月患者的抑郁症状完全缓解，为进一步评估DBS对该例的作用，在关闭DBS后由精神科医师继续每2个月评估1次患者（患者和精神科医师均对DBS的开关状态不知情）。结果显示，DBS关闭后患者的抑郁症状及总体功能评分明显恶化；术后20个月时再次开启DBS，随访第24个月时患者的抑郁症状完全缓解。该例患者的刺激参数为：电压左侧2．OV，右侧2.5 V，

　　频率130 Hz，脉宽450μs。

　　5．外侧缰核：外侧缰核与脑内5一羟色胺能、去甲肾上腺素能及多巴胺能系统密切相关，接受皮质和边缘系统的神经传人，并发出纤维投射至背侧中缝核、蓝斑和中脑腹侧被盖区。早先，Shumake等(2003)报道，抑郁症模型大鼠外侧缰核的代谢明显增高；Morris等(1999)报道，PET显示抑郁发作患者外侧缰核的局部脑血流与抑郁症状呈正相关，而与血中的色氨酸水平呈负相关。进一步的研究显示，外侧缰核与奖赏环路有关。由此猜想，电刺激外侧缰核可能会缓解抑郁症状。相关报道目前只有1例：该患者64岁，抑郁症病史46年，抑郁症状非常严重（HAMD评分45分），尝试自杀2次，有9年的正规系统抗抑郁治疗。药物及电惊厥治疗后曾出现严重负罪妄想、缄默和焦虑，因此考虑DBS治疗。DBS术后5个月时患者的症状完全缓解（HAMD评分3分）。术后10个月时的1次脉冲发生器意外关机导致患者抑郁症状迅速加重（HAMD评分39分），DBS脉冲发生器开启后约4个月后患者的症状才得以完全缓解（HAMD评分0分）。术后随访14个月，患者的抑郁症状完全缓解（HAMD评分0分）。

　　四、双侧前额硬膜外电刺激

　　Nahas等最近报道，双侧前额硬膜外电刺激治疗5例TRD，随访7个月，其中4例有效，3例症状完全缓解。1例因头皮切口处溢液拔除左侧电极，但最后随访时抑郁症状改善良好，1例出现尿失禁，无其他严重并发症。根据Nahas等的研究结果，双侧前额硬膜外电刺激的疗效较经颅磁刺激及迷走神经刺激更加肯定，且较DBS更加安全。但该研究的样本量小、随访时间短，尚需进一步前瞻性双盲研究证实其有效性和安全性。

　　总之，由于颅内电刺激并不毁损脑组织，具可逆可调节的特点，近几年来有逐渐代替毁损术治疗TRD的趋势。虽然初步研究结果显示颅内电刺激治疗TRD安全有效，但迄今为止经颅内电刺激治疗的TRD患者总共不过百例，且各治疗单位在手术方面存在较大差异。因此，关于手术入选标准、最佳靶点、最佳刺激参数及每个手术靶点的疗效和风险尚不清楚，需要进一步的研究和明确。

　　参考文献（略）

　　作者单位：傅伟明，浙江大学医学院附属第二医院神经外科