新研究显示，使用苯二氮卓类及相关药物(BZRDs)的阿尔茨海默病(AD)患者的死亡风险比不使用这些药物的患者高41%。

AD患者使用BZDRs的死亡率为13.4/100人/年，而在6个月研究期间，未使用者的死亡率为8.5/100人/年(校正风险比[HR]，1.4)。该文的主要作者、东芬兰大学Kuopio研究中心Laura K.Saarelainen博士说，“我对这一数字非常惊讶，也希望临床医生能够了解。”

这项研究于11月15日发表在《International Journal of Geriatric Psychiatry》上。

弱势人群

AD患者作为“弱势群体”，常受慢性疾病、死亡率、以及痴呆行为和精神症状(BPSD)的困扰。尽管治疗指南建议BZDRs不用活仅用作短期BPSD治疗，但事实上，几乎三分之一的患者在使用这些药物。

迄今只有少数研究调查了BZDRs在这一人群中使用的不良后果。此前研究发现这些药物与髋部骨折、中风和肺炎风险增加有关。此外，以前的研究没有专门针对社区居住的AD患者。因此，作者的目的是研究全国范围内的社区居民AD患者180天全因死亡率。

研究人员对2005年至2011年芬兰被诊断为轻至中度AD的所有社区居民的药物使用和阿尔茨海默病队列数据进行分析。BZDRs被定义为苯二氮卓类(N05BA和N05CD类解剖治疗化学类药物)和苯二氮卓类相关药物(“Z-药物”或N05CF类药物)。研究中的苯二氮卓类药物包括地西泮、利眠宁、奥沙西泮，劳拉西泮、阿普唑仑、硝西泮、替马西泮。Z-药物包括佐匹克隆和唑吡坦。

这项研究共包括10,380名BZDRs使用者和20,760名对照者，随访人数分别为3319.0人年和9282.3人年(参与者的中位年龄81.1岁)。从AD诊断日到开始随访的中位时间为445天，BZDRs使用的中位时间为121天。在研究期间，6438名患者开始使用BZDRs，3826人开始使用Z-药物，161人同时使用了这两种药物。

BZDRs使用期间共有440例死亡(3319.0人年)，而非使用期间则为785例(9282.3人年)。BZDRs患者的年龄校正死亡率(每100人年)为13.4(12.23-14.53)，而未使用BZDRs的患者死亡率为8.5(7.92-9.05)(未调整HR为1.56;95%CI，1.38-1.77;调整后的HR为1.41;95%CI，1.23-1.62)。

BZDRs使用与死亡风险增加之间的关联非常显著，但在120天之后没有相关性。此外，Z-药物使用与风险增加无关。

作者指出，他们观察到使用BZDRs的死亡风险增加了41%，“高于以往调查痴呆症患者的研究结果”。此外，由于使用BZDRs和使用Z-药物的患者的死亡人数增加的差异非常小，因此，对于那些有死亡风险的人来说，并不能认为Z-药物比苯二氮卓类药物更安全。

Saarelainen说：“我们认为这两类药物之间没有区别，之所以Z-药物相关的风险较低，是因为它们的使用频率较低。”

研究人员将BZDRs的不良结局部分归因于与年龄相关的药效学和药代动力学的变化，这些变化增加了这些药物对老年人中枢神经系统(CNS)的作用。“不幸的是，我们无法研究这些人的死亡机制问题，但根据以前的研究，死亡可能归因于其他问题，如骨折和肺炎，对于这部分人群，这极为致命。”

非药物干预

宾夕法尼亚州匹兹堡大学老年医学中心老年精神病学教授Charles F.Reynolds III评论说，“这是一项非常好的研究，记录了AD患者苯二氮卓药物暴露与死亡风险之间的联系。”但他也表示，“这一数据并不能完全说明问题，因为对于痴呆症患者而言，行为和心理障碍也会提高死亡风险。”

他补充说，“当然，这种联系也相当有道理，比如药物相关潜在因素(跌倒、睡眠呼吸紊乱、心律失常)。但即使有事实依据，这篇文献的结论仍有待观察。苯二氮卓类药物与AD死亡率之间并不一定存在因果关系。”

那么老年AD患者如何用药?

Reynolds博士说，“大多数年长的精神科医生会避免在AD患者中使用包括苯二氮卓类药物在内的CNS抑制药物，因为它们会恶化认知功能，增加跌倒风险，这对老年人来说可能是致命性的，同时还会加重睡眠呼吸障碍。”

他建议更多地使用行为学和非药物学治疗方法作为“治疗算法的第一步”，如果这些方法无效，可以使用其他类药物，如具有更高安全性的抗精神病药物(特别是喹硫平)和抗抑郁药物(特别是西酞普兰和艾司西酞普兰)。

Saarelainen也强调了使用非药物治疗作为一线方法的重要性，并补充说，“教育护理人员认识行为障碍的症状以及可能导致这些症状的原因，然后解决这些原因是很重要的”。

原始出处：

Laura Saarelainen, Anna-Maija Tolppanen, et al.Risk of death associated with new benzodiazepine use among persons with Alzheimer disease: A matched cohort study.International Journal of Geriatric Psychiatry. Nov 2017.